Estudio de la relación entre la hiperglucemia diabética y la epilepsia mediante simulación y modelado computacional de las neuronas del hipocampo

Abstract

[ES] La manifestación de la hiperglucemia diabética junto a convulsiones epilépticas es una observación cada vez más común en la práctica clínica. Se han descrito varios de sus posibles mecanismos subyacentes pero, sin embargo, aun existe controversia. Una de las estructuras cerebrales que aparece implicada es el hipocampo, debido a algunas de sus características intrínsecas que posibilitan fácilmente su excitabilidad. La existencia de canales de potasio dependientes de ATP en las neuronas permite suponer que estos canales estén implicados puesto que constituyen un vínculo entre la actividad eléctrica de las membranas celulares y el metabolismo celular. Debido a las dificultades inherentes a la medida experimental simultánea del nivel de glucosa o ATP y la actividad eléctrica, el uso de modelos matemáticos y la simulación computacional, que permiten reproducir el comportamiento eléctrico de las neuronas, podría arrojar algo de luz sobre esta controversia. En este trabajo, se ha desarrollado un programa informático basado en entorno Matlab® constituido por tres modelos matemáticos diferentes para simular el funcionamiento de las neuronas del hipocampo que incorporan canales iónicos KATP, lo que permite similar condiciones de hiperglucemia. Los modelos corresponden a neuronas de tipo CA3, II y CA1, nombradas en función de la región del hipocampo a la que pertenecen. Utilizando dos de los modelos mencionados, se han realizados simulaciones en condiciones de niveles de glucosa variables, representados en forma de variaciones en la concentración de ATP. De los resultados matemáticos obtenidos de las simulaciones, se ha monitorizado la frecuencia de disparo autónomo de las neuronas implicadas y la amplitud de la corriente IKATP. El aumento de la frecuencia de disparo autónomo y la disminución en la amplitud de corriente sugieren que la hiperglucemia induce una hiperexcitabilidad neuronal que pueda implicar la presentación de las convulsiones epilépticas.

[CA] La manifestació de la hiperglucèmia diabètica junt amb convulsions epilèptiques és una observació cada vegada més comuna en la pràctica clínica. S'han descrit diversos dels seus possibles mecanismes subjacents però, no obstant això, inclús hi ha controvèrsia. L'estructura cerebral que apareix implicada és l'hipocamp, a causa d'algunes de les seues característiques intrínseques que possibiliten fàcilment la seua excitabilitat. L'existència de canals de potassi dependents d'ATP en les neurones permet suposar que estos canals estiguen implicats ja que constituïxen un vincle entre l'activitat elèctrica de les membranes celVlulars i el metabolisme celVlular. A causa de les dificultats inherents a la mesura experimental simultània del nivell de glucosa o ATP i l'activitat elèctrica, l'ús de models matemàtics i la simulació computacional, que permeten reproduir el comportament elèctric de les neurones, podria!elucidar!esta!controvèrsia. En aquest treball, s'ha desenvolupat un programa informàtic basat en entorn Matlab® constituït per tres models matemàtics diferents per a simular el funcionament de les neurones de l'hipocamp que incorporen canals iònics KATP, la qual cosa permet semblant condicions d'hiperglucèmia. Els models corresponen a neurones de tipus CA3, II i CA1, anomenades en funció de la regió de l'hipocamp a què pertanyen. Utilitzant dos dels models mencionats, s'han realitzats simulacions en condicions nivells de glucosa variables, representats en forma de variacions en la concentració d'ATP. dels resultats matemàtics obtinguts de les simulacions, s'ha monitoritzat la freqüència de tir autònom de les neurones implicades i l'amplitud del corrent IKATP. L'augment de la freqüència de tir autònom i la disminució en l'amplitud de corrent suggereixen que la hiperglucèmia induïx una hiperexcitabilitat neuronal que puga implicar la presentació de les convulsions epilèptiques.

[EN] The manifestation of diabetic hyperglycemia with epileptic seizures is an increasingly common observation in clinical practice. Several possible underlying mechanisms have been described; however, there is still controversy regarding this issue. The brain structure involved is shown to be the hippocampus, due to some of its intrinsic characteristics that readily allow its excitability. The existence of ATPZsensitive K+ channels in neurons suggests that these channels are involved since they establish a link between the electrical activity of cell membranes and cellular metabolism. Due to the difficulties inherent in simultaneous experimental measurement of glucose or ATP and electrical activity, the use of mathematical modeling and computer simulation reproducing the electrical behavior of neurons could shed some light on this issue. In this work, a computer program based on Matlab® environment has been developed. It consists of three different mathematical models to simulate the operation of hippocampal neurons incorporating KATP ion channels, allowing the simulation of hyperglycemic conditions. Models correspond to CA3, type II and CA1 neurons, named according to the hippocampal region to which they belong. Using two of those models, simulations have been performed at variable glucose levels, represented as variations in the concentration of ATP. Using the results obtained from the simulations, we were able to monitor the frequency of independent firing of the neurons involved and the amplitude of the IKATP current. The increased frequency of self shooting and the decrease in the current amplitude suggest that hyperglycemia induces neuronal hyperexcitability that may be involved in the development of epileptic seizures.