Estudio de la modulación por GMPc de la expresión en membrana de receptores ionotrópicos de glutamato y GABA en cerebelo. Alteraciones en modelos animales de encefalopatía hepática

Abstract

[EN] Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome, which complicates the course of patients with chronic or acute liver disease. It is characterized by a progressive impairment in cognitive function, motor activity and sleep-wake cycle, as a consequence of liver failure and can progress at different stages up to coma or death. The mechanisms responsible for the neurological alterations in HE are beginning to emerge. Nowadays, HE neurobiology bases are thought to be attributable to both factors: high ammonia levels and neuroinflammation, acting in a synergistic manner. These elements are affecting glutamate and GABA neurotransmission which would cause cognitive and motor damage. The membrane expression of glutamate and GABA receptors are modified in HE and it could be a significant mechanism altering brain neurotransmission. The learning ability in the Y maze is impaired in hyperammonemia and HE animal models. Increasing cGMP levels, we can repair the ability to learn this task. However, the molecular mechanism by which cGMP modulates this cerebral process is still unclear. We will analyse whether i) the phosphofiesterase-5 inhibitor sildenafil and, ii) the treatment with extracellular cGMP modulate the membrane expression of ionotropic receptors (NMDA, AMPA, GABA) in cerebellum. Sildenafil and Extracellular cGMP treatments restore learning and memory abilities in animal models. We would also study whether the increasing cGMP levels normalises the membrane expression of receptors. Furthermore, we would optimize an ex vivo experimental model which reproduces in vivo conditions to study the molecular mechanisms involved in modulate the membrane expression of glutamate and GABA ionotropic receptors.

[ES] La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuropsiquiátrico complejo presente en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o agudas. Se caracteriza por una progresiva alteración de funciones cognitivas, motoras y del sueño como consecuencia del fallo hepático y puede progresar en diferentes estadios hasta alcanzar el coma o la muerte. Los mecanismos que conducen a las alteraciones neurológicas en la EH todavía no están establecidos, pero se están tratando de identificar en modelos animales. La hipótesis más aceptada actualmente acerca de las bases neurobiológicas de la EH apunta a una combinación sinérgica de dos factores: la elevada concentración de amonio o hiperamonemia, debida a la deficiente eliminación en el hígado de esta toxina y la neuroinflamación. Estos dos factores originan alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica responsables del deterioro cognitivo y motor, alterando la expresión en membrana de los receptores ionotrópicos de glutamato y GABA. La capacidad de aprendizaje en el laberinto en Y está alterada en modelos animales de hiperamonemia y EH, y el aumento de los niveles de GMPc restaura la capacidad de aprendizaje de esta tarea. No obstante, el mecanismo por el que el GMPc modula este proceso cerebral no se conoce. En el presente trabajo se pretende analizar si: i) el tratamiento crónico con sildenadilo, inhibidor de la fosfodiestera encargada de la degradación del GMPc y, ii) con GMPc extracelular modulan la expresión en membrana de los receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA, GABA), implicados en procesos de aprendizaje y memoria. Se estudiará si estos tratamientos normalizan la expresión en membrana de los receptores en el cerebelo de los modelos animales de EH. Además, se pretende poner a punto un modelo experimental ex vivo que reproduzca las condiciones in vivo para el estudio de los mecanismos moleculares implicados en la modulación de la expresión en membrana de los receptores ionotrópicos de glutamato y GABA.