Desarrollo de nanodispositivos inteligentes aplicados al tratamiento del cáncer de mama

Abstract

EN] Nanomedicine main objective is to offer solutions for common medical problems, to obtain more effective and easier treatments with an increased safety and a lower dosage. Mesoporous silica nanoparticles (MSNs) represent really attractive multifunctional drug carriers, due to the possibility of easily tuning their shape and size, to the high pore volume and surface area (allowing the load of high amounts of drugs or signaling molecules). Another important feature of MSNs is their flexibility, associated with wide possibilities for surface functionalization. Our system consists of two different

nanodevices based on MCM-41 mesoporous silica nanoparticles as inorganic support. The first one, the S1 nanodevice, is loaded with sulforhodamine B and functionalized with synthetic double strand RNA poly(I:C). Poly(I:C) has a multiple role: (i)acts as molecular gate, allowing the controlled release of the entrapped cargo, and at the same time (ii)allows MSNs uptake by breast cancer cells through its interaction with TLR3 receptor (iii)starting also apoptotic pathways. On the other hand, S2 nanodevice is loaded with 9-cis-retinoic acid and is functionalized with interferon-γ. In the same way as poly(I:C), interferon-γ acts as molecular gate and promotes MSNs endocytosis through its interaction with the interferon-γ receptor. Since both compounds in S2 nanomaterial induce an increased TLR3 expression, the general aim of this work was the design of a communication system between S1 and S2. The idea is that S2 pretreatment of breast cancer SK-BR-3 cell cultures could produce an augmented therapeutic effect of S1. We successfully validated our nanodevices efficacy in vivo using SK-BR-3 cell cultures and showed their therapeutic effect and the effectiveness of the communication strategy. In addition, we compared poly(I:C) antitumor efficacy in free formulation or nanoformulation, proving that the second one improves its cytotoxic action allowing a considerable reduction of needed concentrations to obtain the same effect in SK-BR-3 cells viability.

[ES] El propósito de la nanomedicina es el de proporcionar soluciones a problemas clínicos comunes, siendo el objetivo final la generación de tratamientos más eficaces y más suaves para los pacientes, es decir, más seguros y con una menor dosificación con respecto a los actuales. En los últimos años las nanopartículas mesoporosas de sílice (MSNs) se están investigando como vehículos multifuncionales de fármacos. Esto es debido a la posibilidad de ajustar su forma y tamaño, al elevado volumen de poro y área superficial, que permiten almacenar grandes cantidades de principios activos o moléculas señalizadoras, así como a la gran flexibilidad de estos materiales que permiten amplias posibilidades de funcionalización. El sistema diseñado para la realización de este trabajo consta de dos diferentes nanodispositivos basados en nanopartículas mesoporosas de sílice de tipo MCM-41 como soporte inorgánico. El primero de ellos, el nanodispositivo S1, está cargado con el colorante sulforodamina B y funcionalizado en su superficie con RNA sintético de doble cadena, el poly(I:C). El poly(I:C) tiene diferentes papeles: (i)actuar como puerta molecular permitiendo la liberación controlada de la carga, (ii)permitir la internalización de las MSNs en las células de carcinoma de mama gracias a su interacción con el TLR3 y finalmente, a través de esta misma interacción, (iii)activar el proceso de muerte celular por apoptosis. El material S2, en cambio, está cargado con ácido 9-cisretinoico y funcionalizado con interferón-γ; en este caso es el interferón-γ que tiene tanto una función de puerta molecular como de promotor de la endocitosis de las MSNs gracias a su interacción con el receptor de interferón-γ. Puesto que ambos compuestos presentes en S2 inducen un incremento en la expresión del receptor TLR3, el objetivo general de este trabajo ha sido el diseño de un sistema de comunicación entre los nanodispositivos S1 y S2, de manera que un pretratamiento de los cultivos celulares de la línea de carcinoma de mama SK-BR-3 con el material S2 produzca un aumento de la eficacia terapéutica del material S1. El desarrollo del trabajo ha permitido validar con éxito la efectividad de los materiales sintetizados in vivo utilizando cultivos celulares de la línea SK-BR-3, demostrándose su efecto terapéutico y la eficacia de la comunicación entre ellos. Además, se ha comparado la eficacia antitumoral del poly(I:C) en formulación libre y en nanoformulación, demostrándose como esta última incrementa de manera significativa su efecto citotóxico, permitiendo disminuir de varios órdenes de magnitud la concentración necesaria para obtener un mismo efecto en la viabilidad de cultivos celulares de la línea SK-BR-3.