Desarrollo e implementación de un modelo matemático multiescala de crecimiento de glioblastoma y radioterapia, inicializado a partir de imágenes de resonancia magnética

Abstract

[ES] El glioblastoma es una neoplasia maligna que afecta a las células gliales. Representa el 15\% de los tumores intracraneales y cuenta con un mal pronóstico, siendo 14 meses la supervivencia media. Se trata de tumores heterogéneos e invasivos en los que la detección del área invadida resulta díficil. Son necesarias nuevas técnicas de análisis y modelos que ayuden a avanzar en la caracterización de esta patología.

El presente trabajo se centra en los modelos matemáticos multiescala de crecimiento de glioblastoma y en su aplicación a casos reales mediante la incorporación de la información contenida en las imágenes biomédicas del paciente. Tras un análisis del estado del arte de los modelos de crecimiento, se propone una variante del modelo PIHNA que incluye los procesos de proliferación celular, invasión por difusión y quimiotaxis, muerte celular, hipoxia, angiogénesis y cambio en la expresión fenotípica mediada por la hipoxia. También se incluye el efecto de la radioterapia mediante el modelo lineal cuadrático de daño celular frente a dosis de radiacion. El modelo se resuelve mediante un software de simulación implementado y optimizado ad-hoc para el sistema de ecuaciones resultante.

Se propone una metodología de inicialización de las variables del modelo de crecimiento a partir de la caracterización espaciotemporal del frente de invasión tumoral. Esta metodología propia, supone una mejora frente a la alternativa previa en cuanto a estabilidad numérica y resultado final de la simulación.

Finalmente, la aplicación del modelo y de la metodología de inicialización a casos reales aporta unos resultados muy positivos sobre la capacidad predictora del modelo propuesto: índice Dice de 0.8292, sensibilidad del 93\% y precisión del 74\%.

[EN] Glioblastoma is a malignant neoplasm of the glial cells. It represents 15\% of the intracraneal tumors and it has a bad pronostic, being 14 months the average survival time. It is a heterogeneous and invasive tumor in which detection of the invaded area is a challenge. There is the necessity of new techniques of analysis and models to help move further in the characterization of this pathology.

This present work focuses on multiscale mathematical models of glioblastoma growth and their application to real cases through the incorporation of the information contained in biomedical images of the patients. After an analysis of the current state of the art of growth models, a variation of the PIHNA model is proposed, which includes the processes of cell proliferation, invasion through diffusion and chemotaxis, cellular death, hypoxia, angiogenesis and phenotype switch mediated by hypoxia. It also includes the effect of radiotherapy with the linear quadratic model of cellular damage in response to radiation dose. The model is solved by a simulation software implemented and optimized ad-hoc for the resulting system of equations.

A novel inicialization methodology is proposed for the variables of the growth model resulting from the spatiotemporal characterization of the tumoral invasive wavefront. This own methodology is an improvement in front of the previous alternative in terms of numeric stability and final outcome of the simulation.

Finally, the application of the model and the inicialization methodology to real cases yields very possitive results about the predictive capability of the proposed model: Dice index of 0.8292, sensibility of 93\% and precission of 74\%.