Desarrollo de herramientas de computación para la evaluación de la cardiotoxicidad de fármacos utilizando el modelado y simulación cardíaca

Abstract

[ES] La predicción de efectos adversos de los fármacos se ha convertido en una prioridad tanto para las empresas farmacéuticas como para las agencias reguladoras. Hasta ahora, este tipo de estudios se han realizado de forma experimental fijándose en la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma o en la duración del potencial de acción celular. Sin embargo, existen otros biomarcadores asociados a la arritmogénesis, como los que se agrupan dentro del protocolo TRIaD (del inglés): Triangulation, Reverse use dependence, beat-to-beat Instability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration Dispersion. Como el proceso de descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos está lejos de ser satisfactorio, varias iniciativas internacionales están estudiando la posibilidad de utilizar la simulación de la actividad cardíaca para la predicción del efecto de los fármacos. En el presente Trabajo de Fin de Grado se ha desarrollado una nueva herramienta de software para evaluar la cardiotoxicidad en fármacos bloqueadores de la componente rápida de la corriente diferida de potasio (IKr) simulando el comportamiento de estas sustancias sobre la actividad eléctrica de una célula cardiaca excitable ventricular humana. Para ello se ha realizado la implementación informática del protocolo experimental TRIaD. Para ello se ha utilizado el modelo de cardiomiocito ventricular humano de O¿Hara y Rudy (2001) al cual se le ha modificado el modelo de la corriente del canal hERG con el modelo de Markov de Fink et al. (2008) que permite incluir el efecto de fármacos de un modo más detallado. Esta herramienta se ha implementado utilizando C y Matlab. Para facilitar su uso, se ha creado una sencilla interfaz gráfica para que pueda ser utilizada por personal sin conocimientos de programación, dotándose, además, con una ventana de resultados unificada para facilitar la interpretación de los resultados. Finalmente, se ha realizado un estudio con una gran variedad de fármacos virtuales para probar la herramienta y así poder estudiar la relación entre las características de los fármacos y los biomarcadores del riesgo proarrítmico. Como resultado, se han encontrado grandes diferencias en los valores de los biomarcadores entre los distintos tipos de fármacos que han servido para distinguir los que podrían presentar un mayor riesgo proarrítmico de aquellos con mayor potencial como fármacos antiarrítmicos.

[EN] The prediction of adverse drug effects has become a priority for both pharmaceutical companies and regulatory agencies. Until now, this kind of studies have been carried out in experimentally, paying attention to the prolongation of QT-interval of the electrocardiogram or the action potential duration. However, other biomarkers associated with arrhythmogenesis have been proposed, like those obtained with the TRIaD Protocol: Triangulation, Reverse use dependence, beat-to-beat Instability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration Dispersion. As the process of discovery and development of new drugs is far from being successful, several international initiatives are studying the possibility of using the simulation of cardiac activity to predict the effect of drugs. In this Bachelor¿s Degree Final Project, a new software tool has been developed to evaluate the cardiotoxicity of drugs that block the fast-delayed-current potassium component (IKr) by simulating the effects of these substances on the electrical activity of a human ventricular excitable cardiac cell. For this purpose, a computational implementation of the experimental protocol TRIaD has been developed that uses a modified version of the human ventricular cardiomyocyte model of O'Hara and Rudy (2001) where the formulation of the HERG channel current has been replaced by the Markovian formulation proposed by Fink et al. (2008), which allows the inclusion of the drug-channel interaction more precisely. This tool has been implemented using C and Matlab. To ease its use, a simple graphical interface has been created, so that it can be used by personnel without programming experience. Besides, this tool provides a unified results window to help with the interpretation of the results. Finally, a study has been conducted using this tool with a wide variety of virtual drugs to shed light on the relationship between the characteristics of drugs and biomarkers of proarrhythmic risk. As a result, significant differences have been found in the values of the biomarkers among the different drugs, which has been used to distinguish those with the highest proarrhythmic risk from those with the greatest potential as antiarrhythmic drugs.