Role of intestinal dysbiosis on gut colonization by bacterial pathogens

Abstract

The intestinal tract of virtually any metazoan, including mammals, is colonized with a complex microbial community to which we refer as intestinal or gut microbiota. One of the roles of the healthy intestinal microbiota is to protect the host against gut colonization with pathogenic bacteria through a phenomenon known as colonization resistance (CR). Dysbiosis of the intestinal microbiota, usually as a result of an antibiotic treatment, may lead to the disruption of the CR, and subsequent colonization with bacterial pathogens. However, and despite the importance, the role of the microbiota dysbiosis on the gut colonization by many bacterial pathogens, such as multidrug resistant Enterobacteriaceae, has not been elucidated: the members of the microbiota that confer CR and factors that promote colonization remain mostly unknown. The general aim of this thesis has been to improve the understanding of the role of the microbiota dysbiosis in gut colonization by bacterial pathogens. For this purpose, 3 projects have been established. In the first project we tried to elucidate the role of the microbiota dysbiosis on colonization by multidrug resistant Enterobacteriaceae (MRE) in mice. In the second project we investigated the risk factors and members of the microbiota associated with the MRE colonization in hospitalized patients. MRE infections represent a great threat for hospitalized patients. Specifically, acute leukemia patients are often colonized with MRE, probably due to the impaired CR as a result of intensive antibiotic treatments these patients receive. In the third project we studied the role of the microbiota dysbiosis on the development of Epizootic Rabbit Enteropathy (ERE). ERE is a severe gastrointestinal disease with a high percentage of mortality that occurs in young rabbits during first weeks post-weaning. ERE rabbits have been shown to suffer microbiota dysbiosis during the development of the disease. Moreover, the disease could be reproduced by contact between healthy and sick animals and by administration of cecal contents from ERE rabbits to healthy rabbits, suggesting that a pathogenic agent may be involved in the development of this intestinal pathology, although no causative agent has been identified until now.

El tracto intestinal de prácticamente cualquier metazoo, incluidos los mamíferos, está colonizado por una compleja comunidad microbiana a la que nos referimos como microbiota intestinal. Uno de los papeles de la microbiota intestinal es proteger al huésped contra la colonización intestinal con bacterias patógenas a través de un fenómeno conocido como resistencia a la colonización (RC). La disbiosis de la microbiota intestinal, a menudo como resultado de un tratamiento antibiótico, puede conducir a la alteración de la RC y posterior colonización por patógenos bacterianos. Sin embargo, y pese a su importancia, el papel de la disbiosis de la microbiota en la colonización intestinal por muchos patógenos bacterianos, como son las Enterobacterias multirresistentes, no se ha esclarecido: los miembros de la microbiota que confieren RC y los factores que promueven la colonización siguen siendo desconocidos. El objetivo general de esta tesis ha sido mejorar la comprensión del papel de disbiosis de la microbiota en la colonización intestinal por patógenos bacterianos. Para ello se han establecido tres proyectos. En el primer proyecto investigamos el papel de disbiosis de la microbiota intestinal en la colonización por Enterobacterias multiresistentes (MRE) en ratones. En el segundo proyecto investigamos los factores de riesgo y los miembros de la microbiota asociados con la colonización por MRE en pacientes hospitalizados. Las infecciones por MRE representan una gran amenaza para los pacientes hospitalizados. Específicamente, MRE a menudo colonizan los pacientes con leucemia aguda, probablemente debido a que la RC está alterada como resultado de tratamientos antibióticos intensivos recibidos por estos pacientes. En el tercer proyecto investigamos el papel de la disbiosis microbiana en desarollo de Enteropatía Epizoótica de Conejo (ERE). ERE es una enfermedad gastrointestinal severa con un alto porcentaje de mortalidad que ocurre en conejos jóvenes durante las primeras semanas después del destete. Se ha demostrado que los conejos con ERE sufren disbiosis microbiana después del inicio de la enfermedad, aunque no está claro el papel de la disbiosis en el desarollo de la enfermedad. Además, la enfermedad puede ser reproducida por contacto entre animales sanos y enfermos y por la administración del contenido cecal de conejos con ERE a conejos sanos, lo que sugiere que un agente patógeno podría estar implicado en el desarrollo de esta patología intestinal, aunque hasta ahora no se ha logrado identificar ningún agente causal.

El tracte intestinal de pràcticament qualsevol metazoo, inclosos els mamífers, està colonitzat per una complexa comunitat microbiana a la qual ens referim com microbiota intestinal. Un dels papers de la microbiota intestinal és protegir a l'hoste contra la colonització intestinal amb bacteris patògens a través d'un fenomen conegut com a resistència a la colonització (RC). La disbiosis de la microbiota intestinal, frecuentment com a resultat d'un tractament antibiòtic, pot conduir a l'alteració de la RC i posterior colonització per patògens bacterians. No obstant això, i malgrat la seva importància, el paper de la disbiosis de la microbiota en la colonització intestinal per molts patògens bacterians, com són les Enterobacteries multirresistentes, no s'ha esclarit: els membres de la microbiota que confereixen RC i els factors que promouen la colonització segueixen sent desconeguts. L'objectiu general d'aquesta tesi ha estat millorar la comprensió del paper de la disbiosis de la microbiota en la colonització intestinal per patògens bacterians. Per a això s'han establert tres projectes. En el primer projecte vam investigar el paper de la disbiosis de la microbiota intestinal en la colonització per Enterobacteries multiresistentes (MRE) en ratolins. En el segon projecte, investiguem els factors de risc i els membres de la microbiota associats amb la colonització per MRE en pacients hospitalitzats. Les infeccions per MRE representen una gran amenaça per als pacients hospitalitzats. Específicament, MRE sovint colonitza els pacients amb leucèmia aguda, probablement a causa de que la RC està alterada com a resultat de tractaments antibiòtics intensius rebuts per aquests pacients. En el tercer projecte, vam investigar el paper de la disbiosis microbiana en desenvolupament de l'Enteropatía Epizoótica de Conill (ERE). ERE és una malaltia gastrointestinal severa amb un alt percentatge de mortalitat que ocorre en conills joves durant les primeres setmanes després del deslleti. S'ha demostrat que els conills amb ERE sofreixen disbiosis microbiana després de l'inici de la malaltia, encara que no és clar el paper de la disbiosis en el desenvolupament de la malaltia. A més, la malaltia pot ser reproduïda per contacte entre animals sans i malalts i per l'administració del contingut cecal de conills amb ERE a conills sans, la qual cosa suggereix que un agent patogen podria estar implicat en el desenvolupament d'aquesta patologia intestinal, encara que fins ara no s'ha aconseguit identificar cap agent causal.