Estudio comparativo mediante modelado y simulación del efecto de los cambios isquémicos en el potencial de acción cardiaco de diferentes especies animales

Abstract

[ES] Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de defunción en el mundo por causas naturales, y se prevé que lo sigan siendo, debido al aumento de su predominio en los países con menos recursos y al envejecimiento de la población. Entre ellas destaca la isquemia miocárdica, responsable de más del 60% de la mortalidad cardiovascular total. Suele originarse por la oclusión de una arteria coronaria y provoca la interrupción de la circulación de la sangre al tejido cardiaco, incrementando la prevalencia de arritmias por reentrada y con ello a la predisposición de arritmias letales como la fibrilación ventricular. Por ello surge la necesidad de comprender la etiología que desencadena la isquemia. El modelado cardíaco computacional representa una poderosa herramienta en estos estudios complejos, proporcionando una visión multiescala del comportamiento electrofisiológico cardíaco desde el canal iónico a todo el órgano.

Con el objetivo de contribuir en estos análisis y dilucidar los mecanismos biológicos que producen tales arritmias, en este Proyecto Final de Grado se ha desarrollado un software capaz de simular el efecto de la isquemia aguda de miocardio en potenciales de acción cardíacos de diferentes especies animales. Se han simulado las condiciones de hipoxia sobre modelos que describen la actividad eléctrica en cardiomiocitos ventriculares de conejo, cobaya, perro, humano y también en fibra de Purkinje humana y se han visualizado los efectos provocados por la apertura de los canales de potasio sensibles a ATP, que se activan parcialmente en isquemia aguda. Los resultados obtenidos muestran que, en tales condiciones, estos canales presentan efectos cuantitativamente diferentes en las diferentes especies analizadas. Sin embargo, en todas ellas los efectos son cualitativamente similares y de efecto en parte arritmogénico y en parte antiarritmogénico: por un lado, acortan el potencial de acción y reducen el período refractario, efecto arritmogénico que fomenta las reentradas y, por el otro, reducen la triangulación, lo que protege la célula frente a la aparición de focos arritmogénicos de tipo EAD.

[EN] Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world due to natural causes, and are expected to continue to be, because of the increase in their prevalence in the countries with fewer resources and the aging of the population. Among them, myocardial ischemia accounts for more than 60% of the total of the cardiovascular mortality. It is usually originated by the occlusion of a coronary artery and causes the interruption of blood circulation through cardiac tissue, thus increases the prevalence of arrhythmias by reentry and the predisposition for lethal arrhythmias such as ventricular fibrillation. Therefore, it is important to understand the etiology that induces the ischemia. Computational cardiac modeling represents a powerful tool in these complex studies, providing a multiscale view of the cardiac electrophysiological behavior from the ion channel to the entire organ.

In order to contribute to these analyzes and to elucidate the biological mechanisms that produce the arrhythmia, in this Final Degree Project a software was developed. This is able to simulate the effect of acute ischemia on cardiac action potentials in different animal species. It has been simulated the hypoxia conditions in models that describe the electrical activity in ventricular cardiomyocytes of rabbit, guinea pig, dog, human and also in human Purkinje fiber and it has been shown the effects caused by the opening of the potassium channels sensitive to ATP, which are partially activated in acute ischemia. The results obtained elucidate that, under such conditions, these channels present different quantitative effects on the different species analyzed. Nevertheless, in all of them the effects are qualitatively similar and have a part arrhythmogenic and partly anti-arrythmogenic effect: on the one hand, they shorten the action potential and reduce the refractory period, arrhythmogenic effect that promotes reentries, and on the other hand reduce triangulation, a result that protects the cell against the appearance of arrhythmogenic focus of EAD type.

[CAT/VA] Les malalties cardiovasculars constitueixen la primera causa de defunció al món per causes naturals, i es preveu que ho seguisquen sent, a causa de l'augment del seu predomini en els països amb menys recursos i a l'envelliment de la població. Entre elles destaca la isquèmia miocàrdica, responsable de més del 60% de la mortalitat cardiovascular total. Sol originar-se per l'oclusió d'una artèria coronària i provoca la interrupció de la circulació de la sang al teixit cardíac, incrementant la prevalença d’arítmies per reentrada i la predisposició d'arítmies letals, com la fibril·lació ventricular. Per aquest motiu sorgeix la necessitat de comprendre l'etiologia que desencadena la isquèmia. El modelatge cardíac computacional representa una poderosa eina en aquests estudis complexos, proporcionant una visió multiescala del comportament electrofisiològic cardíac des del canal iònic fins a tot l'òrgan. Amb l'objectiu de contribuir en aquestes anàlisis i dilucidar els mecanismes biològics que produeixen tals arítmies, en aquest projecte final de grau s'ha desenvolupat un programa capaç de simular l'efecte de la isquèmia aguda de miocardi en potencials d'acció cardíacs de diferents espècies animals. S'han simulat les condicions d'hipòxia sobre models que descriuen l'activitat elèctrica en cèl·lules cardíaques ventriculars de conill, cobai, gos, humà i també en fibra de Purkinje humana i s'han visualitzat els efectes provocats per l'obertura dels canals de potasi sensibles a ATP (canals �"#$), que s’activen parcialment en isquèmia aguda. Els resultats obtinguts mostren que, en tals condicions, aquests canals presenten efectes quantitativament diferents en les espècies analitzades. No obstant això, en totes elles els efectes son qualitativament similars i d’efecte en part aritmogènic i en part antiaritmogènic: d'una banda, disminueixen el potencial d'acció i redueixen el període refractari, efecte arritmogènic que fomenta les reentrades i d’altra banda, redueixen la triangulació, fet que protegeix la cèl·lula front aparicions de focus aritmogénics de tipus EAD