Fisiopatología de la ataxia de Friedreich: Transporte y degeneración axonal

Abstract

Friedreich ataxia (FRDA) is a recessive human disease of central and peripheral nervous system that affects children and young adults. FRDA is a peripheral neuropathy characterized by a initial degeneration of the large neurons of the dorsal root ganglia (DRG) or proprioceptive neurons. Most of the patients with FRDA have a homozygous guanine-adenine-adenine (GAA) expansion within the first intron of the gen that codifies for a small mitochondrial protein, frataxin (FXN). This mutation leads to a reduction of frataxin expression in all human cells, which produces changes in both the cell and mitochondrial physiology, resulting in a dysfunction of the mitochondrial energetic metabolism linked to the increase of oxidative stress and calcium dyshomeostasis. These cellular proceses are tightly related with the regulation of the actin and microtubule cytoskeletons and with vesicle trafficking. Here, we show how the absence of frataxin in the mouse models YG8R and YG8sR affects the axonal cytoskeleton of adult sensory neurons. Changes of actin and microtubule cytoskeletons and the failure of Ca 2+ signaling induce alterations of dynamics growth cones of sensory neurons, which in turn produce a reduction of their capacity to grow and regenerate their axons. This study shows how these events can lead to the neurodegeneration in Friedreich's ataxia.

La Ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad autosómica recesiva del sistema nervioso central y periférico que afecta a niños y adultos jóvenes. Esta neuropatía sensitiva está caracterizada por una degeneración primaria de las neuronas sensitivas largas del ganglio dorsal (DRG). En la mayoría de los pacientes con FRDA, la mutación consiste en una expansión homocigota del trinucleótido guanina-adenina-adenina (GAA) en el intrón 1 del gen que codifica para una proteína mitocondrial, la frataxina (FXN). La consecuencia de la mutación es la deficiencia de la frataxina, lo cual condiciona cambios en la fisiología mitocondrial y celular, teniendo como resultado una disfunción del metabolismo energético mitocondrial asociado con el incremento del estrés oxidativo en la célula y a una alteración de la homeostasis del calcio. Estos procesos están estrechamente relacionados con la regulación del citoesqueleto de actina, microtúbulos, y con el tráfico de vesículas. En este trabajo de tesis se demuestra cómo la estabilidad del citoesqueleto axonal de las neuronas sensitivas de dos modelos murinos YG8R e YG8sR están afectados debido a la falta de frataxina. Cambios en el citoesqueleto de actina y microtúbulos, unido al fallo en la señalización por Ca 2+ provocan una alteración en la dinámica de la forma del cono de crecimiento, disminuyendo el crecimiento y la regeneración axonal y afectando a la guía axonal en las neuronas sensitivas adultas. Este estudio muestra cómo estos eventos conducen a la neurodegeneración en la ataxia de Friedreich.

L'Ataxia de Friedreich (FRDA) és una malaltia autosómica recessiva del sistema nerviós central i perifèric que afecta a xiquets i adults joves. Aquesta neuropatia sensitiva ve caracteritzada per una degeneració primaria de les neurones sensitives llargues del gangli dorsal (DRG). En la majoria dels pacientes de FRDA la mutació consisteix en una expansió homozigòtica del trinucleòtid guanina-adenina-adenina (GAA) en l'intró 1 del gen que codifica per a la proteïna mitocondrial frataxina (FXN). La conseqüència d'aquesta mutació és la deficiencia de frataxina, aquest fet condiciona canvis en la fisiologia mitocondrial i cel.lular, tenint com a resultat una disfunció del metabolisme energètic mitocondrial associat a l'increment de l'estrés oxidatiu en la cèl.lula i una alteració de la homeòstasi del calci. Aquestos processos estàn íntimament relacionats amb la regulació del citoesquelet d'actina, microtúbuls i el tràfic de vesícules. En aquest treball de tesi doctoral es mostra com l'estabilitat del citoesquelet axonal de les neurones sensitives de dos models murins YG8R i YG8sR es troben afectats a causa de la deficiencia de frataxina. Canvis en el citoesquelet d'actina i microtúbuls, juntament a la fallida en la senyalitzación per Ca2+ provoquen una alteració en la dinámica de la forma del con de creixement, disminuint-lo junt amb la regeneració axonal i afectat la guia axonal en les neurones sensitives adultes. Aquest estudi posa de manifest com aquestos events condueixen a la neurodegeneració en la ataxia de Friedreich.