Modelado y simulación del efecto de la fibrosis en insuficiencia cardíaca

Abstract

Las arritmias cardiacas representan hoy en día una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados y en concreto la insuficiencia cardíaca constituye un importante problema de salud pública en todo el mundo. Recientemente se han publicado estudios en los que se ha podido observar que muchas enfermedades cardiacas se encuentran relacionadas con la aparición de fibrosis en el tejido cardiaco. Por tanto surge la necesidad de estudiar en profundidad la relación entre la fibrosis cardiaca y las enfermedades cardiovasculares, en concreto la insuficiencia cardiaca. El estudio de éstas mediante modelización y simulación podría suponer un avance en la investigación clínica con resultados muy prometedores. En el presente TFM se ha realizado un análisis mediante simulación computacional de las causas por las cuales la proliferación de fibroblastos o fibrosis es arritmogénica, especialmente en insuficiencia cardiaca. Para ello, se han desarrollado modelos de acoplamiento entre cardiomiocito y fibroblastos que han sido utilizados para estudiar los efectos del acoplamiento sobre las características electrofisiológicas del miocito. Además se ha implementado un análisis de sensibilidad para estudiar cómo la variabilidad de las corrientes del fibroblasto podría modular las principales características electrofisiológicas en insuficiencia cardiaca. Los resultados obtenidos demuestran que el acoplamiento del fibroblasto al miocito tanto en condiciones normales como en insuficiencia provoca una reducción en el APD así como una disminución del pico de [Ca+2]i de carácter progresivo. A medida que la unión se hace más fuerte, aumentado el valor de Ggap, la reducción de ambos parámetros es más brusca. Además, en insuficiencia cardiaca las corrientes más importantes del miocito (IK1, IKr, ICaL, INaCa) se ven reducidas. En ambas condiciones, a medida que Ggap aumenta, las corrientes se adelantan en el eje temporal por lo que alcanzan su máximo milisegundos antes provocando así la disminución del APD del cardiomiocito ventricular. Por otro lado, la reducción del potencial de membrana del fibroblasto (Ef) provoca un aumento del APD (tanto del miocito como del fibroblasto) y del pico de [Ca+2]i. El estudio de sensibilidad revela los parámetros del fibroblasto más influyentes en el valor de los biomarcadores estudiados: Ggap y Gkv. Podemos afirmar por tanto que la presencia de fibroblastos afecta considerablemente al comportamiento de los cardiomiocitos por lo que resultaría fundamental incluir estas células en posteriores estudios que permitan aclarar los mecanismos arritmogénicos y así avanzar en el conocimiento de las mismas lo que permita una mejora notable en los diagnósticos y tratamientos clínicos.

Nowadays, cardiac arrhythmias represent a serious cause of mortality in developed countries and in particular, heart failure is a major public health problem worldwide. In some recently published studies, it has been observed that many heart diseases are related to the appearance of fibrosis in cardiac tissue. Therefore, there is a need to study the relationship between cardiac fibrosis and cardiovascular diseases, specifically heart failure. Research in this field through modeling and simulation is having an impact in clinical practice with very promising results. In this TFM, a computer simulation analysis has been developed to study the reasons why fibroblast or fibrosis proliferation is arrhythmogenic, especially in heart failure. For that purpose, models of coupling between cardiomyocyte and fibroblasts have been developed and used to study the coupling effects on the electrophysiological characteristics of the myocyte. Furthermore, a sensitivity analysis has been implemented to study how the variability of fibroblast currents could modulate the main electrophysiological characteristics in heart failure. The results obtained show that the coupling of the fibroblast to the myocyte both in normal conditions and in heart failure causes a progressive reduction in the APD as well as a decrease in the peak of [Ca+2]i. As the union becomes stronger, which means the increase of Ggap value, the reduction of both parameters is more significant. In addition, the most important currents of the myocyte in heart failure (IK1, IKr, ICaL, INaCa) are reduced. In both conditions, as Ggap increases, the currents activity reaches its maximum milliseconds earlier causing the decrease of the APD of the ventricular cardiomyocyte. On the other hand a reduction of the fibroblast membrane potential (Ef) causes an increase in the APD (both myocyte and fibroblast) and the peak of [Ca+2]i. The sensitivity study reveals the most influential fibroblast parameters in the value of the biomarkers studied: Ggap and Gkv. Therefore, we can affirm that the presence of fibroblasts significantly affects the cardiomyocyte behavior, so it would be essential to include these cells in subsequent studies to clarify the arrhythmogenic mechanisms. This will constitute a further step towards the knowledge of them, which allows a notable improvement in the diagnoses and clinical treatments.

Les arítmies cardíaques representen hui en dia una de les principals causes de mortalitat en els països desenvolupats i en concret la insuficiència cardíaca constitueix un important problema de salut pública en tot el món. Recentment s'han publicat estudis en què s'ha pogut observar que moltes malalties cardíaques es troben relacionades amb l'aparició de fibrosi en el teixit cardíac. Per tant, sorgeix la necessitat d'estudiar en profunditat la relació entre la fibrosi cardíaca i les malalties cardiovasculars, en concret la insuficiència cardíaca. L'estudi d'estes mitjançant la modelització i simulació podria suposar un avanç en la investigació clínica amb resultats molt prometedors. En aquest TFM s'ha realitzat un anàlisi, mitjançant la simulació computacional, de les causes per les quals la proliferació de fibroblasts o fibrosi és aritmogènica, especialment en insuficiència cardíaca. Per a això, s'han desenvolupat models d'adaptació entre cardiomiòcit i fibroblast que han sigut utilitzats per a estudiar els efectes de l'adaptament sobre les característiques electrofisiològiques del miòcit. A més s'ha implementat un anàlisi de sensibilitat per a estudiar com la variabilitat dels corrents del fibroblast podria modular les principals característiques electrofisiològiques en insuficiència cardíaca. Els resultats obtinguts demostren que l'acoblament del fibroblast al cardiomiòcit tant en condicions normals com en insuficiència, provoca una reducció en l'APD així com una disminució del pic de [Ca+2]i de caràcter progressiu. A mesura que la unió es fa més forta, augmentant el valor de Ggap, la reducció d'ambdós paràmetres és més brusca. A més, en insuficiència cardíaca, els corrents més importants del cardiomiòcit (IK1, IKr, ICaL, INaCa) es veuen reduïts. En ambdós condicions, a mesura que Ggap augmenta, els corrents s'avancen en l'eix temporal, pel que aconsegueixen el seu màxim uns pocs mil•lisegons abans, provocant així la disminució de l'APD del cardiomiòcit. D'altra banda, la reducció del potencial de membrana del fibroblast (Ef) provoca un augment de l'APD (tant del miòcit com del fibroblast) i del pic de [Ca+2]i. L'estudi de sensibilitat revela els paràmetres del fibroblast més influents en el valor dels biomarcadors estudiats: GGap i GKv. Podem afirmar per tant que la presència de fibroblasts afecta considerablement al comportament dels cardiomiòcits, pel que resultaria fonamental incloure aquestes cèl•lules en posteriors estudis que permeten aclarir els mecanismes arritmogénics i així avançar en el coneixement de les mateixes, permetent així una millora notable en els diagnòstics i tractaments clínics.