Amaro Prellezo, Elena
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- PublicationTopical Administration of a Marine Oil Rich in Pro-Resolving Lipid Mediators Accelerates Wound Healing in Diabetic db/db Mice through Angiogenesis and Macrophage Polarization(MDPI AG, 2022-08-31) Amaro Prellezo, Elena; Ontoria-Oviedo, Imelda; Castellano, Delia; Venegas-Venegas, Elena; González-Santos, Fernando; Ruiz-SaurÃ, Amparo; Pelacho, Beatriz; Prósper, Felipe; Pérez del Caz, MarÃa Dolores; Sepúlveda, Pilar; Centro de Biomateriales e IngenierÃa Tisular; Instituto de Salud Carlos III; European Regional Development Fund; Ministerio de EconomÃa y Competitividad; Conselleria de Innovación, Universidades, Ciencia y Sociedad Digital, Generalitat Valenciana[EN] Impaired wound healing in patients with type 2 diabetes (DM2) is characterized by chronic inflammation, which delays wound closure. Specialized pro-resolving lipid mediators (SPMs) are bioactive molecules produced from essential polyunsaturated fatty acids (PUFAs), principally omega-3 docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA). SPMs are potent regulators of inflammation and have been used to suppress chronic inflammation in peripheral artery disease, non-alcoholic fatty liver disease, and central nervous system syndromes. LIPINOVA® is a commercially available safe-grade nutritional supplement made from a fractionated marine lipid concentrate derived from anchovy and sardine oil that is rich in SPMs and EPA, as well as DHA precursors. Here, we assessed the effect of LIPINOVA® in wound dressing applications. LIPINOVA® showed biocompatibility with keratinocytes and fibroblasts, reduced the abundance of pro-inflammatory macrophages (M¿1), and promoted in vitro wound closure. Daily application of the marine oil to open wounds made by punch biopsy in db/db mice promoted wound closure by accelerating the resolution of inflammation, inducing neoangiogenesis and M¿1/M¿2 macrophage polarization. In conclusion, LIPINOVA® displays pro-resolutive properties and could be exploited as a therapeutic agent for the treatment of diabetic ulcers.
- PublicationLas vesÃculas extracelulares derivadas de células mesenquimales estromales de pulpa dental como producto terapéutico frente a la respuesta inmune que se desencadena tras el infarto agudo de miocardio(Universitat Politècnica de València, 2024-08-02) Amaro Prellezo, Elena; Sepulveda Sanchis, Pilar; Centro de Biomateriales e IngenierÃa Tisular[ES] El infarto agudo de miocardio (IAM) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los paÃses desarrollados. A lo largo de los últimos años se ha visto que la respuesta inflamatoria que ocurre tras desencadenarse el IAM es muy importante en el desarrollo clÃnico de esta patologÃa. Si se produce una respuesta inflamatoria exacerbada aumenta el riesgo de remodelado cardiaco adverso y fallo cardiaco, pero el hecho de que no se desencadene la respuesta inflamatoria también tiene consecuencias negativas. Debido a la importancia de la respuesta inflamatoria en el IAM, recientemente se han intentado desarrollar terapias dirigidas frente componentes celulares o moleculares que participan en esta respuesta. Dentro de estas terapias, la terapia celular con células mesenquimales estromales (MSC) se ha postulado como un buen candidato. Las MSC se caracterizan fundamentalmente por su capacidad inmunomoduladora, lo que ha conducido a su empleo como agentes terapéuticos en diferentes enfermedades que cursan con procesos inflamatorios. Sin embargo, a lo largo de los últimos años, numerosos estudios han mostrado que el efecto terapéutico de las MSC está mediado fundamentalmente por las vesÃculas extracelulares (EVs) que liberan. Estas EVs recapitulan los efectos terapéuticos de las células de origen, por lo que también presentan efectos inmunomoduladores. El empleo de las EVs de MSC como agentes terapéuticos presenta ventajas respecto al uso de las MSC como, por ejemplo, una mayor bioseguridad. No obstante, el uso clÃnico de las EVs todavÃa tiene que hacer frente a retos como la obtención de grandes cantidades de EVs que constituyan un producto clÃnico estable y homogéneo. En este trabajo se ha querido evaluar, por un lado, si las EVs obtenidas de diferentes biopsias de la misma fuente tisular de MSC pueden constituir un producto biológico homogéneo que presente las mismas caracterÃsticas y funcionalidad. Por otro lado, se ha evaluado si estas EVs se pueden emplear como agente terapéutico frente a la respuesta inflamatoria que se desencadena tras el IAM. Para ello se ha estudiado el efecto inmunomodulador de las EVs sobre células del sistema inmune, fundamentalmente macrófagos, in vitro y en un modelo in vivo de IAM en ratas. Los resultados mostraron que las EVs favorecen la diferenciación de los macrófagos M1 proinflamatorios hacia un fenotipo similar al M2, aumentando la expresión de marcadores M2 y reduciendo la secreción de citocinas proinflamatorias. Además, las EVs promovieron la activación de neutrófilos in vitro y la reducción de su estrés oxidativo. La administración de EVs en ratas sometidas a IAM amortiguó la caÃda de la función cardiaca y limitó la extensión de la zona infartada a los 7 y 21 dÃas postinfarto. Las EVs también redujeron el número de macrófagos y neutrófilos proinflamatorios dentro de la zona infartada, favoreciendo la resolución de la inflamación. En conclusión, las EVs empleadas en este trabajo han demostrado ser un producto biológico estable con independencia de la biopsia de la que proceden, y han demostrado ser capaces de ejercer respuestas pro-resolutivas eficaces en un modelo de isquemia miocárdica, lo que las convierte en potenciales agentes terapéuticos para tratar la inflamación en el IAM.
- PublicationExtracellular vesicles from dental pulp mesenchymal stem cells modulate macrophage phenotype during acute and chronic cardiac inflammation in athymic nude rats with myocardial infarction(2024-05-28) Amaro Prellezo, Elena; Gómez-Ferrer, Marta; Hakobyan, Lusine; Ontoria-Oviedo, Imelda; Peiró-Molina, Esteban; Tarazona Campos, Sonia; Salguero, Pedro; Ruiz-SaurÃ, Amparo; Selva-Roldán, Marta; Vives-Sanchez, Rosa; Sepúlveda, Pilar; Departamento de EstadÃstica e Investigación Operativa Aplicadas y Calidad; Centro de Biomateriales e IngenierÃa Tisular; Escuela Técnica Superior de IngenierÃa Informática; Grupo de IngenierÃa EstadÃstica Multivariante GIEM; Generalitat Valenciana; Ministerio de Universidades; Instituto de Salud Carlos III; European Regional Development Fund; Agència Valenciana de la Innovació; Ministerio de EconomÃa y Competitividad; Instituto de Investigación Sanitaria La Fe; Conselleria de Innovación, Universidades, Ciencia y Sociedad Digital, Generalitat Valenciana[EN] Background/aims Extracellular vesicles (EVs) derived from dental pulp mesenchymal stem cells (DP-MSCs) are a promising therapeutic option for the treatment of myocardial ischemia. The aim of this study is to determine whether MSC-EVs could promote a pro-resolving environment in the heart by modulating macrophage populations.Methods EVs derived from three independent biopsies of DP-MSCs (MSC-EVs) were isolated by tangential flow-filtration and size exclusion chromatography and were characterized by omics analyses. Biological processes associated with these molecules were analyzed using String and GeneCodis platforms. The immunomodulatory capacity of MSC-EVs to polarize macrophages towards a pro-resolving or M2-like phenotype was assessed by evaluating surface markers, cytokine production, and efferocytosis. The therapeutic potential of MSC-EVs was evaluated in an acute myocardial infarction (AMI) model in nude rats. Infarct size and the distribution of macrophage populations in the infarct area were evaluated 7 and 21 days after intramyocardial injection of MSC-EVs.Results Lipidomic, proteomic, and miRNA-seq analysis of MSC-EVs revealed their association with biological processes involved in tissue regeneration and regulation of the immune system, among others. MSC-EVs promoted the differentiation of pro-inflammatory macrophages towards a pro-resolving phenotype, as evidenced by increased expression of M2 markers and decreased secretion of pro-inflammatory cytokines. Administration of MSC-EVs in rats with AMI limited the extent of the infarcted area at 7 and 21 days post-infarction. MSC-EV treatment also reduced the number of pro-inflammatory macrophages within the infarct area, promoting the resolution of inflammation.Conclusion EVs derived from DP-MSCs exhibited similar characteristics at the omics level irrespective of the biopsy from which they were derived. All MSC-EVs exerted effective pro-resolving responses in a rat model of AMI, indicating their potential as therapeutic agents for the treatment of inflammation associated with AMI.
- PublicationTerapia basada en vesÃculas extracelulares derivadas de células madre mesenquimales para el tratamiento de la toxicidad inducida por la doxorrubicina en las distintas poblaciones celulares del corazón(Universitat Politècnica de València, 2019-07-31) Amaro Prellezo, Elena; Gadea Vacas, José; Sepulveda Sanchis, Pilar; Dorronsoro Gonzalez, Akaitz; Instituto Universitario Mixto de BiologÃa Molecular y Celular de Plantas; Departamento de BiotecnologÃa; Centro de Biomateriales e IngenierÃa Tisular; Escuela Técnica Superior de IngenierÃa Agronómica y del Medio Natural[ES] La mejora en los tratamientos y la aparición de métodos más eficaces de diagnóstico temprano han conducido a una mayor supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, esto ha venido acompañado de un incremento en el número de pacientes que sufren efectos secundarios como consecuencia del tratamiento anti-cancerÃgeno. Las antraciclinas, entre las que destaca la doxorrubicina, son uno de los tratamientos quimioterapéuticos más empleados, tanto solos, como en combinación con otros fármacos. Sin embargo, su uso está relacionado con varios efectos secundarios, entre los cuales la cardiotoxicidad se revela como el más severo. Actualmente existen algunas estrategias terapéuticas genéricas que permiten disminuir las consecuencias de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, pero la efectividad es baja y no es posible suministrarla a todos los pacientes. Cabe destacar que no es posible diagnosticar la aparición de la insuficiencia cardiaca previamente al daño tisular, lo que unido a que todavÃa no se conocen exactamente los mecanismos por los que la doxorrubicina genera cardiotoxicidad, dificulta significativamente el diseño de terapias efectivas. Dentro de los estudios de cardiotoxicidad realizados con doxorrubicina, su efecto sobre los cardiomiocitos es el fenómeno más estudiado, mientras que existen pocos trabajos que estudien el corazón en su conjunto o se centren en el resto de los tipos celulares presentes en el corazón (fibroblastos y células endoteliales). Por ello, uno de los objetivos de este trabajo consiste en determinar el efecto de la doxorrubicina sobre los tres principales tipos celulares del corazón, es decir, cardiomiocitos, células endoteliales y fibroblastos cardÃacos. Por otro lado, la escasa efectividad de los tratamientos existentes anteriormente mencionada hace necesaria la búsqueda de tratamientos efectivos que permitan reducir las consecuencias del daño sobre el corazón. La terapia con células madre mesenquimales (MSC) ha mostrado efectos beneficiosos en múltiples modelos animales de enfermedades cardiovasculares y entre ellos en la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas. Cabe destacar que diferentes estudios han indicado que el efecto regenerador tras un evento isquémico mediado por estas células se debe fundamentalmente a factores paracrinos y más concretamente a las vesÃculas extracelulares. En este sentido existe poca literatura respecto al mecanismo protector de las MSC en el ámbito de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, por lo que otro de los objetivos de este trabajo consiste en determinar el efecto del medio condicionado y de las vesÃculas extracelulares obtenidas a partir de cultivos de MSC sobre la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina. Para realizar este estudio se emplearán cultivos celulares de cardiomiocitos, células endoteliales y fibroblastos cardÃacos sobre las cuales se estudiarán los efectos del tratamiento con doxorubicina en cuanto a generación de estrés oxidativo, disminución de viabilidad celular y/o alteración de la capacidad funcional. En definitiva, este trabajo servirá para profundizar en los mecanismos de toxicidad de la doxorrubicina sobre las diferentes poblaciones celulares del corazón y avanzar en el diseño de una estrategia terapéutica frente a dicho daño mediante el uso de la fracción secretora de las MSC.
- PublicationConductive polycaprolactone/gelatin/polyaniline nanofibres as functional scaffolds for cardiac tissue regeneration(Elsevier, 2022-01) Gil-Castell, O.; Ontoria-Oviedo, I.; Badia, J.D.; Amaro Prellezo, Elena; Sepúlveda, P.; Ribes Greus, MarÃa Desamparados; Departamento de Máquinas y Motores Térmicos; Centro de Biomateriales e IngenierÃa Tisular; Escuela Técnica Superior de IngenierÃa Industrial; Instituto Universitario de Investigación de TecnologÃa de los Materiales de la UPV; GENERALITAT VALENCIANA; European Regional Development Fund; Universitat Politècnica de València; Ministerio de EconomÃa y Competitividad; Centro de Investigación PrÃncipe Felipe; Instituto de Investigación Sanitaria La Fe; Centre for Forestry Research and Experimentation[EN] The endorsement of functional features such as biocompatibility, mechanical integrity, or electrical conductivity to tissue engineering (TE) scaffolds is essential to stimulate cell adhesion and proliferation. In this study, electrospun nanofibers based on polycaprolactone (PCL) and gelatin (Ge) (ratios 60/40, 50/50, and 40/60), and polyaniline (PAni) particles (0.25, 0.50, and 1.00 %wt) were prepared. The time of dissolution in an acid solvent mixture before electrospinning allowed for obtaining nanofibers with controlled features. Changes in the molar mass (Mn from 90·103 to 15·103 g·mol-1), in the crystalline microstructure (Xc from 60 to 25%) and the surface morphology (diameter from 250 to 50 nm) due to the controlled hydrolytic action on PCL were found. In vitro degradability and biocompatibility were favoured as the dissolution time and gelatin percentage increased. The presence of PAni was revealed as non-cytotoxic and promoted a controlled increase of the electrical conductivity, that contributed to in vitro cardiomyocyte proliferation. Cellular centres in the vicinities of PAni microparticles could be identified in the scaffold with the 40/60 PCL/Ge scaffold with PAni (1.00 %wt), keeping the macrophages profile unaltered, which may determine the satisfactory resolution of cardiac injury and point out these scaffolds as appropriate candidates for cardiac TE.