Study of fat digestion in foods as an innovative approach to adjust pancreatic enzyme replacement therapy in Cystic Fibrosis

Abstract

La terapia de sustitución enzimática (PERT) es el tratamiento para paliar la insuficiencia pancreática en fibrosis quística. Consiste en la administración exógena de suplementos enzimáticos en cada comida. Sin embargo, hasta la fecha no hay un método científicamente válido para ajustar la dosis, lo que conlleva a maldigesitón y malabsorción de nutrientes, y eventualmente a un detrimento del estado nutricional y del pronóstico de la enfermedad. El objetivo de esta tesis fue desarrollar un método para ajustar la PERT mediante la exploración de las propiedades de los alimentos bajo condiciones de digestión in vitro como posibles determinantes de la lipólisis y por tanto de la dosis del suplemento enzimático. El objetivo secundario fue poner a prueba la validez del método en pacientes evaluando el coeficiente de absorción de grasa e identificando un factor de corrección individual basado en las características de los pacientes. El primer paso de la investigación mostró que se estaban aplicando criterios de dosificación muy diferentes en Europa, sin haber diferencias en el estado nutricional de los pacientes de distintos países. El trabajo experimental realizado en el laboratorio mostró que las condiciones gastrointestinales durante la digestión fueron determinantes de la lipólisis, en especial el pH intestinal y la concentración de sales biliares. Las propiedades de los alimentos, incluyendo interacciones entre nutrientes, estructura del lípido en la matriz alimento y las propiedades texturales, tuvieron un impacto significativo en la lipólisis. El método de digestión in vitro también reveló que la dosis óptima de PERT no era dependiente del contenido de grasa exclusivamente, ya que el aumento de la dosis en algunos alimentos condujo a la disminución de la lipólisis. La modelización de estos resultados permitió obtener las ecuaciones predictivas de la dosis óptima teórica de PERT (TOD) para una selección de alimentos, los cuales fueron testados en el contexto de un estudio piloto. Cuando los pacientes siguieron una dieta fijada con las correspondientes TOD, la mediana del coeficiente de absorción de grasa fue del 90% (objetivo clínico) y las características individuales de los pacientes no tuvieron asociación estadística con este resultado, lo que significa que las propiedades de los alimentos son el principal determinante de la lipólisis. Así pues, la conclusión de esta tesis es que se ha desarrollado con éxito el primer método para ajustar la terapia de sustitución enzimática en fibrosis quística.

Pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) is the treatment for palliating pancreatic insufficiency in Cystic Fibrosis. It consists of the exogenous administration of enzyme supplements in every meal. Up to date there is not a scientifically-valid method to individual dose adjustment. This leads to maldigestion and malabsorption, and eventually to a detriment of nutritional status and disease prognosis. The aim of this thesis was to develop a method to adjust PERT by exploring food properties under in vitro digestion conditions as possible determinants of lipolysis and thus of the optimal PERT dose. The secondary objective was to test the validity of the method in patients by assessing coefficient of fat absorption and identifying an individual correction factor based on individual patients' characteristics. A first stage of the research showed that very different PERT dose criteria were being applied along Europe regardless of the nutritional status of the patients. The experimental work conducted in the lab, showed that the gastrointestinal conditions during digestion are determinants of lipolysis, especially the intestinal pH and the bile salts concentration. The food properties, including interactions between nutrients, lipid structure within the food matrix and the textural properties, had a significant impact on lipolysis. The in vitro digestion method also revealed that the optimal PERT dose was not dependent upon fat content of food exclusively, increasing doses leading to decreased lipolysis in some foods. The modelling of these results led to the predictive equations of the theoretical optimal dose of PERT (TOD) for a selection of foods, which were tested in a pilot study setting. When patients followed the fixed test diet taking the corresponding TOD, a median coefficient of fat absorption of 90% (clinical target) was achieved and individual patients' characteristics were not significantly associated with this result, meaning that food properties were the main determinants of lipolysis. Therefore, the conclusion of this thesis is that an evidence-based method to adjust PERT in CF patients was successfully developed.

La teràpia de substitució enzimàtica (PERT) és el tractament per a pal·liar la insuficiència pancreàtica en fibrosi quística. Consisteix en l'administració exògena de suplements enzimàtics en cada menjar. No obstant, fins a la data no hi ha cap mètode científicament vàlid per ajustar la dosi, la qual cosa condueix a la maldigestió i malabsorció de nutrients, i eventualment a un detriment de l'estat nutricional i del pronòstic de la malaltia. L'objectiu d'esta tesi fou desenvolupar un mètode per ajustar la PERT mitjançant l'exploració de les propietats dels aliments baix condicions de digestió in vitro com a possibles determinants de la lipòlisi i per tant de la dosi del suplement enzimàtic. L'objectiu secundari fou posar a prova la validesa del mètode en pacients, tot avaluant el coeficient d'absorció de greix i identificant un factor de correcció individual basat en les característiques dels pacients. El primer pas de la recerca va mostrar que s'estaven aplicant criteris de dosificació molt diferents a Europa, sense haver diferencies en l'estat nutricional dels pacients de distints països. El treball experimental portat a terme al laboratori va mostrar que les condicions gastrointestinals durant la digestió van ser determinants de la lipòlisi, sobre tot el pH intestinal i la concentració de sals biliars. Les propietats dels aliments, com ara interaccions entre nutrients, l'estructura del lípid en la matriu aliment i les propietats texturals, van tenir un impacte significatiu en la lipòlisi. El mètode de digestió in vitro també va revelar que la òptima dosi de PERT no era depenent del contingut en greix de l'aliment exclusivament, ja que l'augment de la dosi en alguns aliments va conduir a la disminució de la lipòlisi. La modelització d'estos resultats va permetre obtenir les equacions predictives de la dosi òptima teòrica de PERT (TOD) per a una selecció d'aliments, els quals van ser testats en el context d'un estudi pilot. Quan els pacients van seguir una dieta prefixada amb les corresponents TOD, la mediana del coeficient d'absorció de greix va ser del 90% (objectiu clínic) i les característiques individuals dels pacients no van tenir associació estadística amb este resultat, la qual cosa significa que les propietats dels aliments són el principal determinat de la lipòlisi. Així doncs, la conclusió d'esta tesi és que s'ha desenvolupat amb èxit el primer mètode per a ajustar la teràpia de substitució enzimàtica en fibrosi quística.