Efectos de la inhibición de la vía de señalización Rho/ROCK en la proliferación, diferenciación y elongación neuronal de las células progenitoras neurales y su aplicación en la lesión medular

Abstract

[EN] Traumatic spinal cord injury (SCI) leads to the devastating loss of neurological function in the affected area, and currently, there is no effective treatment for the subsequent paralysis. The failure to recover from SCI in adult mammals is attributed to both extrinsic and intrinsic factors, including low or inappropriate trophic factors in the environment, inflammation, presence of inhibitory signals, the formation of the astrocytic scar, demyelination, and the lack of substantial axonal regeneration and plasticity. Anti-inflammatory, neuroprotective, and neuroregenerative combinatory strategies constitute the key strategies for the creation of SCI treatment. In this sense, transplantation of neural stem/progenitor cells (NSPCs) and Rho/ROCK signalling pathway inhibitors have shown promising results in the repair and regeneration of lost neural tissues and the associated restoration of neurological deficits with particular benefits among other cell types. Transplanted NSPCs generate a favorable non-inhibitory environment for functional recovery creating additional paracrine activity modulating the post-SCI inflammatory response, feeding the injured area with growth factors and rendering additionally neurotrophic support. The Rho/ROCK signalling pathway is an important signal transduction system within the central nervous system, and is critically involved in cell growth, differentiation, migration and development. Activation of this pathway following SCI regulates events that culminate in collapse of the neuronal growth cone, failure of axonal regeneration, and ultimately failure of motor and functional recovery. Inhibition of Rho and/or ROCK activation is thus a potential treatment for SCI. In the present project, we investigated the effects of Fasudil, a ROCK inhibitor, on proliferation, differentiation and neurite elongation of rat spinal cord-derived neural progenitors.

[ES] Las lesiones traumáticas en la médula espinal conllevan una pérdida masiva de la función neurológica en la zona afectada, y hasta la fecha no hay un tratamiento efectivo para la consecuente parálisis. El fracaso en la recuperación tras una lesión medular en los mamíferos adultos se atribuye a factores tanto extrínsecos como intrínsecos, incluyendo la falta de factores tróficos, inflamación, la presencia de señales inhibitorias, la formación de una cicatriz astrocítica, procesos de desmielinización y la baja capacidad de regeneración y plasticidad neuronal. La combinación de estrategias antiinflamatorias, neuroprotectoras y neuroregenerativas constituye la clave para la creación de un tratamiento para la lesión medular. En este sentido, el trasplante de células progenitoras neurales e inhibidores de la ruta de señalización Rho/ROCK han demostrado resultados prometedores en reparar y regenerar el tejido neural perdido y la consecuente restauración de los déficits neurológicos con beneficios asociados también sobre otros tipos celulares. El trasplante de células progenitoras neurales genera un ambiente favorable no inhibitorio para la recuperación funcional creando una actividad paracrina adicional que modula la respuesta inflamatoria tras una lesión medular, proporcionando al área lesionada factores de crecimiento y soporte neurotrófico adicional. La vía de señalización Rho/ROCK es un sistema de trasducción de la señal importante en el sistema nervioso central, y está críticamente implicada en el crecimiento, diferenciación, migración y desarrollo celular. La activación de esta vía tras una lesión medular regula eventos que culminan en el colapso del crecimiento neuronal, en el fracaso de la regeneración axonal y por último en el fracaso de la recuperación funcional y motora. Por tanto, la inhibición de la activación de Rho y/o ROCK es una diana terapéutica para el tratamiento de la lesión medular. El objetivo principal de este proyecto es estudiar los efectos de Fasudil, un inhibidor farmacológico de ROCK en la proliferación, diferenciación y elongación neuronal de células progenitoras neuronales de médula espinal de rata.