Regulación de la proteína kinasa controladora del crecimiento celular TORC1 por pH

Abstract

[ES] El control del crecimiento en células animales se efectúa por dos tipos de sistemas celulares activados por dos tipos de sistemas celulares activados por señales externas: el sistema bioquímico con receptores, proteínas kinasas y factores de transcripción; y el sistema biofísico con transportadores de iones y de calcio. Ambos sistemas están desregulados en cáncer y las terapias están orientadas a corregirlos. Un pH intracelular (pHi) alto es una característica universal de células en crecimiento activo pero los sensores de este parámetro promotor del crecimiento celular son desconocidos. En este trabajo hemos encontrado evidencia preliminar en el sistema de levadura de que al bajar el pHi con ácidos débiles (sórbico, propiónico) se inhibe la fosforilación de la proteína ribosomal S6, un sustrato indirecto de la ruta TORC1, medida con anticuerpos específicos. Como la ruta TORC1 es un regulador maestro de crecimiento y proliferación celular, su inhibición a pH ácido podría explicar la inhibición del crecimiento observada en estas condiciones.

[EN] Growth control of eukaryotic cells is effected by two kinds of systems activated by external signals: the biochemical systems with receptors, protein kinases and transcription factors; and the biophysical systems with ion transporters and sensors of proton and calcium concentrations. Both systems are dysregulated in cancer and therapies are directed to correct them. A high intracellular pH (pHi) is a universal feature of actively growing cells but the sensors of this parameter promoting growth are unknown. In this work we have utilized specific antibodies and found preliminary evidence with the 3 yeast model system that lowering pHi with weak organic acids inhibits phosphorylation of the ribosomal protein S6, an indirect substrate of the TORC1 pathway. As the TORC1 pathway is a master regulator of cell growth and proliferation, its inhibition at acid pHi could explain the observed inhibition of cell growth and proliferation under these conditions.