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Estudio del efecto del Infliximab en la neuroinflamación y neurotransmisión en hiperamonemia crónica

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Estudio del efecto del Infliximab en la neuroinflamación y neurotransmisión en hiperamonemia crónica

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dc.contributor.advisor Giraldo Reboloso, Esther es_ES
dc.contributor.advisor Balzano, Tiziano es_ES
dc.contributor.advisor Llansola Gil, Marta es_ES
dc.contributor.author Gracia Quiles, Francisco es_ES
dc.date.accessioned 2018-09-18T09:15:53Z
dc.date.available 2018-09-18T09:15:53Z
dc.date.created 2018-07-20
dc.date.issued 2018-09-18 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10251/107610
dc.description.abstract [ES] La encefalopatía hepática es un síndrome neuropsiquiátrico complejo presente en pacientes con enfermedades hepáticas, principalmente cirrosis. La encefalopatía hepática cubre un amplio rango de alteraciones neuropsiquiátricas como alteración del sueño, deterioro cognitivo y de la función motora, alteración de la personalidad y pérdida de la conciencia, pudiendo llegar al coma y la muerte. La enfermedad se produce, principalmente, por la acumulación de sustancias tóxicas como el amonio, que en condiciones fisiológicas, son eliminadas por el hígado. Este exceso de amonio, causa un estado de hiperamonemia que, junto con la inflamación periférica, actúan sinérgicamente para producir neuroinflamación y consecuentemente una alteración de la neurotransmisión. En cuanto a los objetivos del trabajo, se pretende estudiar el posible efecto que tiene la hiperamonemia sobre la neuroinflamación y la neurotransmisión en un modelo de ratas con hiperamonemia crónica. Finalmente evaluar la contribución de la inflamación periférica sobre estas alteraciones. Para ello se empleará el tratamiento periférico con infliximab, un anticuerpo que neutraliza el TNF¿ y no atraviesa la barrera hematoencefálica. En concreto, el estudio se centra a nivel de cerebelo puesto que es una de las regiones afectadas en la encefalopatía hepática. Para llegar a conseguir dichos objetivos se empleará un modelo de rata con hiperamonemia crónica sin fallo hepático obtenido por suministración diaria de una dieta enriquecida en amonio. La neuroinflamación se analizará por inmunohistoquímica evaluando los niveles de IL-1ß, una citocina pro-inflamatoria y del factor de transcripción NF-kB, implicado en su producción. También se empleará la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) para analizar el contenido de mRNA del TNF¿. La neurotransmisión se estudiará por Western Blot analizando la expresión en membrana de transportadores de GABA y glutamato y de las subunidades de receptores NMDA y AMPA. Los resultados muestran que la hiperamonemia produce neuroinflamación aumentando el mensajero del TNF¿ en neuronas de Purkinje, granulares y sustancia blanca y la activación del NF-kB en neuronas de Purkinje. La neuroinflamación altera la neurotransmisión modulando la expresión en membrana de transportadores de GABA y glutamato y las subunidades de receptores AMPA y NMDA. El infliximab previene los cambios en la neuroinflamación y neurotransmisión mostrando la principal contribución que tiene la inflamación periférica sobre dichas alteraciones. es_ES
dc.description.abstract [EN] Hepatic encephalopathy is a complex neuropsychiatric syndrome present in patients with liver diseases, mainly cirrhosis. Hepatic encephalopathy covers a wide range of neuropsychiatric disorders such as sleep disturbance, cognitive and motor function impairment, personality alteration and loss of consciousness, leading to coma and death. The disease is produced mainly by the accumulation of toxic substances such as ammonium, which under physiological conditions are eliminated by the liver. This excess of ammonium causes a state of hyperammonemia that, together with peripheral inflammation, acts synergistically to produce neuroinflammation and consequently an alteration of the neurotransmission. The main objective is to study the possible effect of hyperammonemia on neuroinflammation and neurotransmission in a rat model with chronic hyperammonemia. Finally, evaluate the contribution of peripheral inflammation to these alterations. For this purpose, peripheral treatment with infliximab, an antibody that neutralizes TNF¿ and does not cross the blood-brain barrier, will be used. Specifically, the study focuses on the cerebellum level since it is one of the regions affected in hepatic encephalopathy. To achieve these objectives, a rat model with chronic hyperammonemia without liver failure obtained by daily supply of an ammonium-enriched diet will be used. Neuroinflammation will be analyzed by immunohistochemistry evaluating the levels of IL-1ß, a pro-inflammatory cytokine, and the transcription factor NF-kB, involved in its production. The fluorescent in situ hybridization (FISH) technique will also be used to analyze the mRNA content of TNF¿. The neurotransmission will be studied by Western Blot analyzing the membrane expression of GABA and glutamate transporters and the subunits of NMDA and AMPA receptors. The results show that hyperammonemia produces neuroinflammation by increasing the mRNA of TNF¿ in Purkinje neurons, granular and white matter and the activation of NF-kB in Purkinje neurons. Neuroinflammation alters neurotransmission by modulating the membrane expression of GABA and glutamate transporters and the subunits of AMPA and NMDA receptors. Infliximab prevents changes in neuroinflammation and neurotransmission, showing the main contribution of peripheral inflammation to these alterations. es_ES
dc.format.extent 49 es_ES
dc.language Español es_ES
dc.publisher Universitat Politècnica de València es_ES
dc.rights Reserva de todos los derechos es_ES
dc.subject Encefalopatía Hepática es_ES
dc.subject inflamación periférica es_ES
dc.subject neuroinflamación es_ES
dc.subject hiperamonemia es_ES
dc.subject inmunohistoquímica es_ES
dc.subject neurotransmisión es_ES
dc.subject Hepatic encephalopathy es_ES
dc.subject peripheral inflammation es_ES
dc.subject neuroinflammation es_ES
dc.subject infliximab es_ES
dc.subject hyperammonemia es_ES
dc.subject immunohistochemistry es_ES
dc.subject neurotransmission es_ES
dc.subject.classification MICROBIOLOGIA es_ES
dc.subject.other Grado en Biotecnología-Grau en Biotecnologia es_ES
dc.title Estudio del efecto del Infliximab en la neuroinflamación y neurotransmisión en hiperamonemia crónica es_ES
dc.type Proyecto/Trabajo fin de carrera/grado es_ES
dc.rights.accessRights Cerrado es_ES
dc.contributor.affiliation Universitat Politècnica de València. Departamento de Biotecnología - Departament de Biotecnologia es_ES
dc.contributor.affiliation Universitat Politècnica de València. Escuela Técnica Superior de Ingeniería Agronómica y del Medio Natural - Escola Tècnica Superior d'Enginyeria Agronòmica i del Medi Natural es_ES
dc.description.bibliographicCitation Gracia Quiles, F. (2018). Estudio del efecto del Infliximab en la neuroinflamación y neurotransmisión en hiperamonemia crónica. http://hdl.handle.net/10251/107610 es_ES
dc.description.accrualMethod TFGM es_ES
dc.relation.pasarela TFGM\91462 es_ES


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