Caracterización molecular de pacientes con neoplasias mieloides hereditarias mediante secuenciación masiva

Abstract

[EN] Hereditary myeloid malignancy syndromes (HMMSs) consist of a group of hematological disorders with a germinal basis and with high levels of genetic and phenotypic heterogeneity. This group includes familial cases of myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). As a result of the technological progress of next-generation sequencing (NGS), germline alterations have been identified in a series of genes related with these hereditary myeloid neoplasms, and with an increased frequency than initially expected. In fact, in the 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia, these hereditary cases have been included as a new category. Consequently, current clinical guidelines strongly recommend studying every patient diagnosed with AML/MDS and suspicious of inherited predisposition, and for this purpose it is imperative to develop a NGS strategy that enables to identify new cases of familial myeloid neoplasms. An early detection of these familial cases is a key element when choosing an appropriate donor in case the patient is going to undergone allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, due to the fact that, if the donor is related, they could carry the same mutation. And ultimately, it allows for an improvement in patients and carriers management and clinical care, a better choice of treatment and it provides specialized supervision and genetic counselling for both patients and family. This project aims to evaluate the frequency of germinal alterations in these patients and to determine the incidence and prevalence of familial AML and MDS. To this effect, a targeted multi-gene panel has been designed in order to study simultaneously a group of several genes associated to HMMSs in a cohort of young patients (under the age of 50) diagnosed with AML/MDS by NGS. In each case, it is mandatory to perform an NGS analysis of the DNA at the moment of diagnosis, as well as of the paired germinal sample. All the information contained in the personal and familiar medical history has to be also evaluated, in order to find evidence that makes us suspicious of a HMMS. In this way, it will become easier to detect new cases and to evaluate the prevalence of HMMS in adult population.

[ES] Los síndromes hereditarios mieloides malignos (HMMSs) son un grupo de trastornos hematológicos de base germinal que presentan una gran heterogeneidad genética y fenotípica. Dentro de este grupo se incluye a los síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemias mieloides agudas (LMA) de carácter familiar. Como resultado de los avances en secuenciación masiva (NGS), se han podido identificar alteraciones germinales en una serie de genes relacionados con estas neoplasias mieloides hereditarias, y en una frecuencia superior a lo que se esperaba inicialmente. De hecho, en la revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de neoplasias mieloides y leucemias agudas, se ha añadido una nueva categoría que incluye los casos asociados a mutaciones germinales. Las guías clínicas actuales recomiendan, por tanto, estudiar a todos los pacientes diagnosticados con LMA/SMD y con sospecha de predisposición hereditaria, para lo cual es imperativo desarrollar una estrategia de secuenciación masiva que permita identificar nuevos casos de neoplasias mieloides familiares. La detección temprana de estos casos familiares es crucial para una adecuada selección del donante en caso de que el paciente se someta a un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, ya que, si el donante es emparentado, podría ser portador de la misma mutación germinal que presenta el paciente. Además, en última instancia, se consigue mejorar el manejo clínico y atención médica de pacientes y portadores, pudiendo seleccionar el tratamiento más adecuado, y proporcionar un seguimiento especializado y consejo genético tanto para los pacientes como para los familiares. El presente proyecto pretende evaluar la frecuencia de alteraciones germinales en estos pacientes y determinar la incidencia y prevalencia de los LMA y los SMD familiares. Para ello, se ha diseñado un panel de genes dirigido con el fin de estudiar de manera simultánea un conjunto de genes asociados a los HMMSs en una cohorte de pacientes jóvenes (menores de 50 años) diagnosticados con LMA/SMD mediante NGS. En cada caso, es imprescindible realizar un análisis de NGS en la muestra de DNA del momento de diagnóstico, así como en la muestra pareada germinal. Toda la información contenida en la historia clínica personal y familiar del paciente también debe ser evaluada en busca de indicios que nos lleven a pensar que se trata de un HMMS. De este modo, se podrá facilitar la detección de nuevos casos y evaluar la prevalencia de HMMSs en la población adulta.