Nuevo tratamiento dirigido en neuroblastomas de alto riesgo con MYCN amplificado

Abstract

[EN] Neuroblastoma is the most common childhood extracranial solid tumour, with more than 900 cases each year in the European Union and more than 700 in the United States (1). Neuroblastomas are characterized by their heterogeneity in prognosis (2). While some cases experience spontaneous regression, even without any treatment (3), others are directly classified as high risk, and, in most cases, therapies are not effective. This is the case of neuroblastomas with mutations such as deletions of arms 1p and 11q, or amplification of MYCN (4, 5). In fact, approximately 60% of children who present MYCN amplification suffer frequent relapses and fatal evolution (6). Understanding how overexpression of MYCN alters normal cells to become cancerous, is essential to identify newer and more effective therapies than those that exist today. MYCN is a transcription factor that belongs to the MYC proto-oncogene family. Among its cellular functions we find its involvement in proliferation, angiogenesis and metastasis. In addition, MYCN inhibits the expression of some genes that regulate the cell cycle (7). In this project we have studied a possible drug directed against the metabolic enzyme isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2), which is overexpressed in neuroblastomas with amplification of MYCN. IDH2 is part of the Krebs cycle, whose function is to catalyze the oxidative decarboxylation reaction of isocitrate. On the other hand, under normal conditions, this enzyme produces in very low quantities an oncogenic metabolite, 2-hydroxyglutarate (2HG) (8). It is an oncometabolite, because it is involved in the tumorgenesis of various adult cancers through several ways. Firstly, it interacts with the hypoxia factor HIF1A stabilizing it and, consequently, increases angiogenesis (9). In addition, it inhibits demethylases, enzymes that play a major role in epigenetics, causing alterations in cell cycle and cell proliferation (10). Inhibitors against this enzyme have been tested in adults with AML and the results are promising (11). These and other evidences support the fundamental objective of this knowledge, which is the live study of the efficacy of AGI 6780, an inhibitor of IDH2, in cell lines with MYCN amplification. Furthermore, it will be tested in combination with other drugs used in cancer to test if there is synergism between them and the inhibitor.

[ES] El neuroblastoma es el más común de los tumores sólidos extracraneales infantiles, con más de 900 casos cada año en la Unión Europea y más de 700 en Estados Unidos. Los neuroblastomas se caracterizan por su heterogeneidad en el pronóstico. Mientras algunos casos experimentan regresión espontánea, incluso sin tratamiento alguno, otros son directamente clasificados como de alto riesgo y, en la mayoría de las ocasiones, las terapias no son eficaces. Este es el caso de neuroblastomas con mutaciones tales como deleciones de los brazos 1p y 11q, o amplificación de MYCN. De hecho, aproximadamente el 60% de los niños que presentan la amplificación de MYCN sufren frecuentes recaídas y evolución fatal. Comprender cómo la sobreexpresión de MYCN altera las células normales para convertirlas en cancerosas, es esencial para identificar nuevas dianas moleculares a las que dirigir terapias más eficaces que las que existen a día de hoy. MYCN es un factor de transcripción que pertenece a la familia de proto-oncogenes MYC. Entre sus funciones celulares encontramos su implicación en la proliferación, angiogénesis y metástasis. Además, MYCN inhibe la expresión de algunos genes que regulan el ciclo celular. En este proyecto se ha estudiado una posible terapia dirigida contra la enzima metabólica isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), que se encuentra sobreexpresada en neuroblastomas con amplificación de MYCN. IDH2 forma parte del ciclo de Krebs, cuya función es catalizar la reacción de descarboxilación oxidativa del isocitrato. Por otro lado, en condiciones normales este enzima produce en muy bajas cantidades un metabolito oncogénico, el 2-hidroxiglutarato (2HG). Se trata de un oncometabolito, pues está implicado en la tumorogénesis de diversos cánceres de adultos por diferentes vías. Por una parte, interacciona con el factor de hipoxia HIF1A estabilizándolo y, en consecuencia, aumentando la angiogénesis. Además, inhibe a las desmetilasas, enzimas que juegan un papel principal en la epigenética, causando alteraciones en el ciclo y la proliferación celular. Recientemente se están probando inhibidores contra este enzima en adultos con LMA y los resultados están siendo prometedores. Estas y otras evidencias, apoyan el objetivo fundamental de este experimento, que se trata del estudio in vivo de la eficacia del AGI 6780, un inhibidor de IDH2, en líneas celulares con amplificación de MYCN. Además, se testará en combinación con otros fármacos ya utilizados en cáncer para probar si existe sinergismo entre ellos y el inhibidor.