Procesos dinámicos mitocondriales en tejido ventricular izquierdo de pacientes con insuficiencia cardíaca

Abstract

[ES] Las enfermedades cardíacas representan la principal causa de muerte en todo el mundo. La insuficiencia cardíaca (IC) comprende varios subtipos de cardiomiopatías causadas por diferentes defectos fisiológicos y moleculares. Entre ellas, la miocardiopatía isquémica (MCI) es la principal etiología de IC, y está relacionada con un descenso progresivo en el bombeo cardíaco, lo que genera un suministro menor de oxígeno en el resto del organismo. Las mitocondrias juegan un papel crucial en la actividad de los cardiomiocitos por su implicación en la contractilidad cardíaca y la producción de oxígeno y ATP. Estudios recientes han relacionado alteraciones en diferentes mecanismos mitocondriales con la predisposición a sufrir IC. Los procesos mitocondriales de fusión, fisión, mitofagia y formación de crestas son determinantes en la dinámica mitocondrial y son vitales en la integridad y la actividad del tejido cardíaco. A pesar de ello, las moléculas implicadas en estos procesos todavía no han sido estudiadas en profundidad en IC.

En este trabajo, se han evaluado diferentes moléculas implicadas en la dinámica mitocondrial en tejido cardíaco del ventrículo izquierdo de corazones humanos explantados. A partir de un análisis transcriptómico (RNA-seq) y estadístico, se han identificado una serie de mRNAs que cambian su expresión en pacientes con MCI, en comparación con un grupo control. 22 genes mitocondriales fueron detectados como alterados en los procesos de fisión, mitofagia y formación de crestas. Ningún gen de fusión modifica su expresión en pacientes MCI, mientras que los genes de fisión MTFR1L (FC= 1.38; p<0.05) y RAB7L1 (FC= -1.43; p<0.05) sí lo estaban. En mitofagia, los genes que se encuentran en la mitocondria están todos infraexpresados, como los genes PARK2 (FC= -1.49), CHDH (FC= -2.15; p<0.05) y la familia génica Bcl-2, como BCL2L1 (FC= -1.51; p<0.05), BCL2L13 (FC= -1.38; p<0.01) y BCL2L2 (FC= -1.73; p<0.01); algunos de los genes no mitocondriales estaban infraexpresados, como CALCOCO2 (FC= -1.62; p<0.0001), mientras que otros estaban sobreexpresados, como MAP1LC3A (FC= 1.67; p<0.05) y TBC1D17 (FC= 1.50; p<0.05). En la formación de crestas, todos los genes que forman los complejos ATPasa y MICOS estaban sobreexpresados, como ATP5D (FC= 1.62; p<0.05), ATP5I (FC= 2.04; p<0.01) o APOO (FC= 1.65; p<0.01). Se obtuvieron micrografías a través de microscopía electrónica de transmisión (MET) para observar los efectos de la IC en las estructuras mitocondriales.

En conclusión, este trabajo muestra que la mitofagia y la formación de crestas son las dinámicas mitocondriales con cambios más relevantes en corazones IC. Por ello, estos procesos podrían incrementar el daño en mitocondrias cardíacas in IC, interfiriendo en las principales actividades del cardiomiocito, como en la producción de ATP, necesaria para una correcta función ventricular cardíaca.

[EN] Cardiac diseases are globally the first cause of dead. Heart failure (HF) comprise several subtypes of cardiomyopathies caused by different physiological and molecular defects. Ischemic cardiomyopathy (ICM) is the main HF etiology and is related with a progressive decrease of heart pump activity, resulting in a suboptimal oxygen supply. Mitochondria play a crucial role in cardiomyocytes activity because of their implication in heart contractility and oxygen and ATP production. Recent studies have found a relation between alterations in mitochondrial dynamics and HF predisposition. Fission, fusion, mitophagy and cristae formation are important in mitochondrial dynamics. These processes determine vital properties in cardiac tissue integrity and activity. However, molecules involved in these mechanisms have not been extensively studied in HF.

In this study, mitochondrial dynamics molecules are evaluated in left ventricular tissue from explanted human hearts. Transcriptomic (RNA-seq) and statistical analysis are performed to know which mRNAs are up-regulated or down-regulated in ICM patients compared with a control group. 22 mitochondria genes were detected as altered in fission, mitophagy and cristae formation processes. None fusion-related genes were detected as altered, while MTFR1L (FC= 1.38; p<0.05) and RAB7L1 (FC= -1.43; p<0.05) are altered in fission. In mitophagy, mitochondrial genes are all downregulated, such as PARK2 (FC= -1.49; p<0.05) or CHDH (FC: -2.15; p<0.05) and the Bcl-2 family proteins, such as BCL2L1 (FC= -1.51; p<0.05), BCL2L13 (FC= -1.38; p<0.01) and BCL2L2 (FC= -1.73; p<0.01); some non-mitochondrial genes, such as CALCOCO2 (FC= -1.62; p<0.0001), are downregulated, while others are upregulated, such as MAP1LC3A (FC= 1.67; p<0.05) and TBC1D17 (FC= 1.50; p<0.05). Finally, in cristae formation, all genes that form ATPase and MICOS complex are upregulated, such ATP5D (FC= 1.62; p<0.05), ATP5I (FC= 2.04; p<0.01) or APOO (FC= 1.65; p<0.01). Transmission electron microscopy micrographs are obtained to complement these results, showing an alteration in mitochondrial structure in ischemic tissue.

In conclusion, our findings indicate that mitophagy and cristae formation are the dynamics processes with the most relevant changes in ICM hearts. Thus, these processes could increase damage of the cardiac mitochondria in ICM, interfering critical activities of the cardiomyocyte, such as alterations in the ATP production that is necessary for a correct cardiac ventricular function.