El Impacto de Inhibidores del Inflamasoma en la Diferenciación de Macrófagos y la Progresión Tumoral

Abstract

El microambiente tumoral (TME) y, en particular los macrófagos asociados a tumores (TAMs), desempeñan un papel crucial en la progresión y metástasis del cáncer de mama (1). Sin embargo, los mecanismos reguladores endógenos que subyacen a la diferenciación de los TAMs siguen siendo en gran parte desconocidos. Convencionalmente, las subpoblaciones de macrófagos se han descrito como macrófagos clásicamente activados (M1), con propiedades proinflamatorias y tumoricidas, o alternativamente activados (M2), que suprimen la inflamación y hacen que el endotelio sea más susceptible a la invasión y metástasis de células tumorales (2). Sin embargo, la inflamación juega un papel controvertido en la progresión tumoral. A pesar de que los macrófagos M1 se consideran tumoricidas en etapas tempranas del cáncer, diversos estudios han observado que una reducción en la liberación de citoquinas proinflamatorias (como IL-1β) disminuye la progresión tumoral y la metástasis en etapas avanzadas del cáncer de mama (3). Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos antitumorales basados en la selección de macrófagos requiere un conocimiento más profundo del desarrollo de macrófagos y la interacción con el tumor. Un reciente estudio estableció que la diferenciación de los macrófagos está controlada por el inflamasoma (4); un complejo macromolecular del sistema inmune innato responsable de la activación de la proteasa procaspasa-1 (PC1). Una vez activado, PC1 procesa las citoquinas pro-IL1-β y -IL-18 liberadas para inducir la inflamación. Hemos identificado un nuevo inhibidor de inflamasoma, QM378, que inhibe el ensamblaje de componentes del inflamasoma y, por lo tanto, previene la liberación de citoquinas proinflamatorias. En este trabajo, hemos empleado este inhibidor como una herramienta para investigar el papel del inflamasoma en la diferenciación de macrófagos y para dilucidar su papel en la migración de células de cáncer de mama.

The tumor microenvironment (TME) and, in particular tumor-associated macrophages (TAMs), play a crucial role in breast cancer progression and metastasis (1). However, the endogenous regulatory mechanisms underlying TAM differentiation remain largely unknown. Conventionally, macrophage subpopulations have been described as either classically activated (M1), possessing proinflammatory and tumoricidal capabilities, or alternatively activated (M2), that suppress inflammation and make the endothelium more susceptible to tumor cell invasion and metastasis (2). However, inflammation has controversial roles in tumor progression. Despite the fact that M1 macrophages are considered tumoricidal in early stages, studies have observed that a reduction in the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-1β) decreases tumor progression and metastasis in advanced stages of breast cancer (3). Thus, the development of antitumoral treatments based on macrophage targeting, requires a deeper knowledge of macrophage development and tumor interaction. A recent study established that macrophage differentiation is controlled by the inflammasome (4); a macromolecular complex of the innate immune system responsible for the activation of the protease procaspase-1 (PC1). Once activated, PC1 processes the pro-IL1-β and -IL-18 cytokines released to induce inflammation. We have identified a new inflammasome inhibitor, QM378 that inhibits inflammasome assembly, thereby preventing release of pro-inflammatory cytokines. Herein, we have employed this inhibitor as a chemical tool to investigate the role of the inflammasome in macrophage differentiation and to elucidate its role in breast cancer cell migration.