Diseño de un clasificador radiogenómico de glioblastoma basado en redes convolucionales para la identificación de subtipos moleculares a partir de imágenes de resonancia magnética

Abstract

[ES] El Glioblastoma Multiforme (GBM) constituye el 60% de todos los tumores cerebrales en adultos. Es la más frecuente de las neoplasias que afectan a las células gliales y también la más maligna, con un pésimo pronóstico. Uno de los mayores impedimentos para su tratamiento es su alta heterogeneidad en todos los ámbitos. La clasificación tradicional de glioblastoma se basaba en sus características macroscópicas e histológicas. Sin embargo, el avance de la genómica ha propiciado un cambio paradigmático hacia una clasificación basada también en sus características genéticas. Una de las clasificaciones que mayor relevancia clínica ha demostrado es la de Verhaak, que establece los subtipos mesenquimal, clásico, proneural y neural, en función del conjunto de mutaciones presentes. Actualmente, la determinación del genotipo en GBM se realiza analizando el tejido tumoral obtenido durante la resección quirúrgica, con las limitaciones que supone en cuanto a la zona accesible y al coste temporal y económico. El campo de la radiogenómica pretende utilizar técnicas de imágenes de resonancia magnética (RM) para identificar mutaciones presentes de manera no invasiva, lo cual supone una alternativa rápida y conveniente de detectar mutaciones analizando la totalidad de la lesión. Las técnicas de machine learning son las que mejores resultados generan en esta tarea. Así, el objetivo del presente trabajo es diseñar un clasificador radiogenómico basado en redes neuronales convolucionales (CNN) para identificar los subtipos de Verhaak a partir de imágenes de RM. Además, aprovechando la definición de hábitats vasculares, se estudia cuáles de ellos guardan relaciones radiogenómicas, con la esperanza de además poder extraer explicaciones biológicas. Para todo ello, se utiliza la base de datos pública TCGA-GBM que contiene un repositorio de estudios de RM con información genómica del paciente. Las imágenes son preprocesadas mediante el software OncoHabitats que, además, identifica los hábitats vasculares. Una vez obtenidas las imágenes se diseña la CNN para la tarea de clasificación y, mediante análisis estadístico, se estudian las relaciones entre el subtipo molecular y los hábitats. El clasificador desarrollado alcanza una exatitud del 71% incluyendo imágenes de T1 con contraste de Gd, T2, FLAIR y mapas de perfusión de flujo y volumen sanguíneo cerebral (rCBV, rCBF). Asimismo, se demuestra que los valores de rCBV en el hábitat del edema periférico potencialmente infiltrado (IPE) son significativos en la discriminación de los subtipos tumorales y, en especial, el proneural. Así, se revela la importancia de la clasificación y correlaciones radiogenómicas, capaces de identificar combinaciones de mutaciones, que en un futuro podrían ser utilizadas para el desarrollo de tratamientos totalmente individualizados en pacientes con GBM.

[EN] Glioblastoma Multiforme (GBM) constitutes 60% of all cerebral tumors in adults. It is the most frequent among the neoplasms that affect glial cells, and also the most malignant, with an awful prognosis. One of the main obstacles regarding its treatment is its high heterogeneity in every aspect. The traditional glioblastoma classification is based upon its macroscopic and histologic features. However, the progress in genomics has contributed to a paradigm shift towards a classification based also upon its genetic features. One of the classifications which has showed the most clinical relevance is the Verhaak clasification, establishing mesenchymal, classic, proneural and neural subtypes according to the present mutations. Nowadays, the determination of the GBM genotype is performed by analyzing the tumoral tissue from the surgical resection, with the limitations it has concerning the accesibility of the regions and the temporary and economic cost. The field of radiogenomics expects to identify mutations non-invasively using magnetic resonance (MR) imaging techniques, which signifies a fast and convinient alternative for detecting mutations analyzing the whole lesion. Machine learning techniques have yielded the best results in this task. Thus, the goal of the present project is to design a radiogenomic classifier based on convolutional neural networks (CNN) for identifying Verhaak subtypes from MR images. Also, leveraging the definition of vascular habitats, radiogenimics correlations will be studied, hoping to draw biological conclusions. To this end, TCGA-GBM public database will be used, which includes a MR archive with patient's genomic information. The images are preprocessed by OncoHabitats softwares wich identifies the vascular habitats, too. Once the images are obtained, a CNN is designed for the classification task and, by means of statistical analysis, subtype-habitats correlations are studied. The developed classifier reaches a 71% accuracy including T1-Gd contrast, T2, FLAIR and flow and volume (rCBV, rCBF) perfusion map images. Additionaly, discriminations ability of rCBV in the potentially infiltrated peripheral edema (IPE) has been proven, especially in proneural subtype. Thus, the importance of radiogenomic classification and correlations have been revealed, for they are able to identify combinations of mutations wich could, eventually, be used in individualized treatments of GBM patients.