Estudio mediante modelado y simulación del efecto de las mitocondrias en el potencial de acción y la concentración de calcio en células cardíacas

Abstract

[ES] El presente estudio partió de los resultados obtenidos en el Trabajo Fin de Grado (TFG) realizado por Ainhoa Asensio Orts (Asensio Orts, 2017) y el Trabajo de Fin de Máster (TFM) de Isabel Albella Héctor (Albella Héctor, 2018) que lo siguió, en los que se desarrolló una primera versión de software de simulación para estudiar el efecto de las mitocondrias sobre la actividad bioeléctrica de las células cardiacas de conejo. El objetivo del presente TFG es avanzar en el desarrollo de dicho modelo y de dicho software, ampliando su formulación a nuevas corrientes mitocondriales y adaptándolo para estudiar el efecto en otras especies animales. Específicamente, se ha desarrollado un nuevo software de aplicación más completo y más general y se ha estudiado, utilizando el mismo, el efecto de las mitocondrias sobre el potencial de acción y la dinámica intracelular de calcio en diferentes especies animales (incluyendo humano) y en diferentes supuestos. El software, que se ha desarrollado en entorno Matlab, tiene utilidad para establecer el papel de las mitocondrias en la electrofisiología celular y para evaluar el error asociado a su ausencia en la mayoría de los modelos de potencial de acción existentes. Para este fin, se ha realizado una adaptación del modelo de mitocondria de linfocitos B de Kim y otros (2013) a diferentes modelos de potencial de acción de miocito ventricular de las diferentes especies estudiadas. En el caso del conejo se partió del modelo de Shannon y otros (2004); para el caso del perro se empleó el modelo de Decker y otros (2009) y para el caso del humano, el modelo de O¿Hara y otros (2011). Los resultados obtenidos por el software de simulación desarrollado indican que la ausencia de mitocondrias en los modelos computacionales de potencial de acción puede generar errores relativos mayores del 20% al estimar las características de los transitorios de calcio intracelular, especialmente en presencia de variaciones en las corrientes iónicas producidas por mutaciones genéricas y/o intervenciones farmacológicas.

[EN] The present study was based on the results obtained in the Final Degree Project carried out by Ainhoa Asensio Orts (Asensio Orts, 2017) and the Final Master Project of Isabel Albella Héctor (Albella Héctor, 2018) that followed it, in which a first version of simulation software was developed to study the effect of mitochondria on the bioelectric activity of rabbit heart cells. The objective now is to advance in the development of that model and of that software, expanding their formulation to new mitochondrial currents and adapting them to study the effect on other animal species. Specifically, a new, more complete and more general application software has been developed and it has been used to study the effect of mitochondria on the action potential and intracellular dynamics of calcium in different animal species (including human) and in different assumptions. The software, which has been developed in the Matlab environment, is useful for establishing the role of mitochondria in cellular electrophysiology and for evaluating the error associated with its absence in most existing action potential models. For this purpose, an adaptation of the mitochondrion model of B lymphocytes from Kim et al. (2013) to different models of ventricular myocyte action potential of the different species studied was carried out. In the rabbit case, the Shannon and others model (2004) was used; for the dog case the Decker and others model (2009) was used and for the human case, was used the model by O¿Hara and others (2011). The results obtained by the simulation software developed indicate that the absence of mitochondria in computational models of action potential can generate relative errors bigger than 20% when estimating the characteristics of transient intracellular calcium, especially in the presence of variations in currents ionic produced by generic mutations and / or pharmacological interventions.

[CA] El present estudi va partir dels resultats obtinguts en el Treball de Fi de Grau (TFG) realitzat per Ainhoa Asensio Orts (Asensio Orts, 2017) i el Treball de Fi de Màster (TFM) de Isabel Albella Héctor (Albella Héctor, 2018) que el va seguir, en els que es va desenvolupar una primera versió del software de simulació per a estudiar l’efecte de les mitocòndries sobre l’activitat bioelèctrica de les cèl·lules cardíaques de conill. L’objectiu ara es avançar en el desenvolupament d’aquest model i d’aquest software, ampliant la seua formulació a noves corrents mitocondrial i adaptant-lo per a estudiar l’efecte en altres espècies animals. Específicament, s’ha desenvolupat un nou software d’aplicació més complet i més general i s’ha estudiat, emprant-lo, l’efecte de les mitocòndries sobre el potencial d’acció i la dinàmica intracel·lular de calci en diferents especies animals (incloent l’humà) i en diferents suposats. El software, que s’ha desenvolupat a l’entorn Matlab, té la utilitat per a establir el paper de la mitocòndria en l’electrofisiologia cel·lular i per a avaluar l’error associat a la seua absència en la majoria dels models de potencial d’acció existents. Per a aquest fi se ha realitzat una adaptació del model de mitocòndria de limfòcits B de Kim i altres (2013) a diferents models de potencial d’acció de miòcit ventricular de les diferents espècies estudiades. En el cas del conill se va partir del model de Shannon i altres (2004); per al cas del gos es va emprar el model de Decker i altres (2009) i per al cas de l’humà, el model d. O’Hara i altres (2011). Els resultats obtinguts per el software de simulació desenvolupat indiquen que la absència de mitocòndries als models computacionals de potencial d’acció pot generar error relatius majors del 20% al estimar les característiques dels transitoris de calci intracel·lular, especialment en presencia de variacions en les corrents iòniques produïdes per mutacions genètiques i/o intervencions farmacològiques.