Detección precoz de señales marcadoras de transiciones de estado sano a enfermo durante la infección de Nicotiana tabacum con el virus del grabado del tabaco

Abstract

[EN] In recent years the study of complex biological systems has changed in a radical way. This change has been promoted by two important breakthroughs. On the one hand, advances in high-throughput molecular biology that produce an invaluable amount of data. On the other hand, the availability of computers and software tools to store, manage and process efficiently terabytes of data and beyond. In this context, Systems Biology has emerged as a new holistic and interdisciplinary area that uses big-data technologies to study complex biological systems. It has become obvious along the years that complex systems all have critical thresholds at which they shift among states. These class of events are well known in Dynamical Systems Theory as bifurcations that results in qualitative transitions in states or attractors. Such critical transitions have been described in biomedicine: prostate cancer, asthma attacks, epileptic seizures, or the triggering of pandemics out from a locally-contained contact network. These critical thresholds, also known as ¿tipping points¿ are hard to predict because the system shows little change before the tipping point is reached. However, a general dynamical property of such systems, known as ¿critical slowing down¿, may allow for making educated predictions. Critical slowing down occurs in the vicinity of a bifurcation point where the system becomes increasingly slow recovering from small perturbations back into its equilibrium. Increases in variance, temporal autocorrelation, skewness, and spatial correlations are generally expected to occur as a system slows down. These statistical properties can be seen as early-warning signals. In this proposal, we are particularly interested in viral diseases. Complex diseases generally result not from malfunction of individual molecules but from dysfunction of the relevant system or network, which dynamically changes with time and conditions. Considerable evidences suggest that during the progression of complex diseases deterioration is not smooth but usually happens in a quite abrupt manner. These critical phenomena generally result in a drastic or a qualitative transition in the focal system or underlying network from a normal state to a disease state, which corresponds to tipping points. The progression of viral infection are nonlinear processes that can be divided into three stages: (1) a normal state in which the host is not infected and its entire physiology is in a homeostatic state which is considered to have high resilience and robustness to perturbation. (2) A pre-disease state in which the host has been already infected and responds to infection, it is a latent period that can be seen as the limit of the normal state, which occurs before the tipping point is reached. In this state, the system is sensitive to the virus perturbations but still reversible to the normal state when it properly controls virus¿ replication and spread, but a small change in the parameters of the system may suffice to drive it into collapse through bifurcation, which often implies a critical phase transition to the disease state. (3) The disease state represents a seriously deteriorated stage possibly with high resilience and robustness, where the system usually finds hard to recover and return to the normal state, even with antiviral interventions, which contrast with the pre-disease state. Therefore, it is crucial to detect the pre-disease state to prevent qualitative deterioration and to further elucidate its molecular mechanisms. The goal of this TFG is to re-analyze transcriptomic data generated for the infection of Arabidopsis thaliana plants with strains of tobacco etch potyvirus that differ in their fitness and virulence. We will apply recent mathematical developments, the Dynamical Network Biomarker (DNB) theory, to sought for early-warnings towards disease transition. Such DNBs should range from individual nodes (genes) or more complex structures (subnetworks, modul

[ES] El estudio de sistemas biológicos complejos ha cambiado de manera radical en los últimos años debido, principalmente, a dos importantes avances tecnológicos. Por un lado, el desarrollo de técnicas de alto rendimiento en biología molecular, lo que genera una gran cantidad de datos. Por otro lado, el desarrollo de herramientas computacionales que permiten almacenar, manejar y procesar terabytes de datos de manera eficiente. De este modo, la Biología de Sistemas ha surgido como un área holística e interdisciplinar que hace uso de tecnologías de big-data para estudiar sistemas biológicos complejos. A lo largo de los años se ha demostrado que todos los sistemas complejos presentan umbrales críticos que promueven los cambios de estado. Este tipo de eventos son conocidos en la Teoría de los Sistemas Dinámicos como bifurcaciones que resultan en transiciones cualitativas en estados o atractores. Estas transiciones críticas han sido descritas en biomedicina: cáncer de próstata, ataques de asma, convulsiones epilépticas o el desencadenamiento de pandemias a partir de redes de contacto locales. Estos umbrales críticos, también son conocidos como ¿tipping points¿, son difíciles de predecir debido a que el sistema muestra cambios pequeños antes de ser alcanzado. No obstante, existe una propiedad dinámica general en estos sistemas, conocida como ¿ralentización crítica¿, que podría permitir la realización de predicciones. La ralentización crítica ocurre en las inmediaciones de las bifurcaciones cuando los sistemas incrementan su ralentización a la hora de recuperar el estado de equilibrio debido a pequeñas perturbaciones. En general, se esperan aumentos de la varianza, la autocorrelación temporal, las asimetrías y las correlaciones espaciales a medida que el sistema se ralentiza. Estas propiedades estadísticas pueden ser usadas como señales de aviso tempranas. El presente proyecto está particularmente interesado en enfermedades virales. Las enfermedades complejas no resultan, en general, de un mal funcionamiento de moléculas individuales; sino del mal funcionamiento de una red de moléculas relevantes que cambia de manera dinámica con el tiempo y las condiciones. Existen evidencias que sugieren que la progresión de enfermedades complejas no es suave, ocurre más bien de manera abrupta. Este fenómeno crítico resulta, en general, en una transición drástica del sistema o de la red subyacente del estado normal al enfermo, lo que corresponde a los ¿tipping points¿. La progresión de las infecciones virales son procesos no lineares que pueden ser divididos en 3 estados: (1) Estado normal en el que el huésped no está infectado y su fisiología se encuentra en homeostasis, es decir, con una gran robustez y adaptación a las perturbaciones. (2) Estado pre-enfermo en el cual el huésped ya ha sido infectado y responde a la infección, es un estado latente que puede ser entendido como el límite del estado normal, antes de que se alcance el ¿tipping point¿. En este estado, el sistema es sensible a las perturbaciones del virus pero es capaz de revertir al estado normal mientras controla de manera correcta la replicación y la propagación vírica, pero pequeños cambios en los parámetros del sistema son suficientes para que se produzca la bifurcación y el sistema se colapse, lo que implica una transición de fase crítica al estado enfermo. (3) El estado enfermo, el cual representa un estado seriamente deteriorado con elevada adaptación y robustez, en el cual el sistema presenta serias dificultades para recuperar el estado normal, incluso con tratamientos antivirales. Por tanto, es crucial detectar el estado pre-enfermo para prevenir el deterioro cualitativo y para conocer los mecanismos moleculares. El objetivo de este TFG es realizar un re-análisis de los datos transcriptómicos generados para plantas de Arabidopsis thaliana con diferentes cepas del potyvirus del grabado del tabaco que difier