Modelado biofísico para estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson

Abstract

[ES] Antecedentes: La enfermedad de Parkinson es el trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer, afectando a 6,3 millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por síntomas motores y no motores como bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo o demencia. Los tratamientos consisten en medicación con levodopa y estimulación cerebral profunda (DBS) en las etapas avanzadas de la enfermedad. Los tratamientos de DBS generalmente se dirigen al núcleo subtalámico o al globus pallidus interno y requieren una larga fase de programación después de la intervención quirúrgica. El modelado biofísico de DBS puede proporcionar mayor conocimiento sobre el funcionamiento de la terapia. Por lo tanto, puede reducir los tiempos de programación y aumentar la eficacia del tratamiento, beneficiando tanto a los pacientes como a los médicos.

Hipótesis: La activación de la vía hiperdirecta en los tratamientos de DBS para la enfermedad de Parkinson es más efectiva que la activación de la vía indirecta. Además, la actividad en la banda beta en el STN está relacionada con el reclutamiento de fibras producido por DBS.

Materiales y métodos: A partir de imágenes de difusión de resonancia magnética de sujetos sanos y pacientes de Parkinson, y mediante técnicas de tractografía cerebral, se obtuvieron los tractos correspondientes a las vías indirecta, hiperdirecta y tracto corticoespinal. Volúmenes de tejido activado de 20 pacientes de Inselspital (Berna) generados a partir de DBS se utilizaron para relacionar el reclutamiento de fibras producido por la estimulación con la puntuación clínica de los pacientes. Además, se analizaron los volúmenes de tejido activado en función de la dirección de estimulación. Un modelo computacional del sistema de corticotalámico-ganglios basales se utilizó para obtener la tasa de disparo del núcleo subtalámico para diferentes porcentajes de reclutamiento de fibras.

Resultados: Para lograr la máxima mejoría clínica, se reclutaron diferentes porcentajes de las vías hiperdirecta e indirecta. Para los tractos obtenidos de los pacientes con Parkinson, el 44% de las fibras de la vía hiperdirecta tuvieron que ser reclutados en mediana para obtener la máxima mejoría clínica frente al 87% de las fibras de la vía indirecta para un efecto clínico similar. Al contrario, para los tractos obtenidos para los sujetos sanos, el 80% de la vía hiperdirecta tuvo que ser reclutado en mediana para obtener la máxima mejoría clínica frente al 25% de la vía indirecta. Los contactos segmentados en el tercer nivel del electrodo obtuvieron la mejor puntuación clínica. El análisis de la actividad en la banda beta en el núcleo subtalámico sugirió que el globus pallidus interno podría ser un objetivo más efectivo para suprimir las oscilaciones de la banda beta.

Conclusión: Como se planteó en la hipótesis, la vía hiperdirecta fue un objetivo más efectivo para obtener el mejor resultado clínico en pacientes con Parkinson. El modelo corticotalámico-ganglios basales utilizado no permitió obtener una buena caracterización de la actividad de la banda beta en función del reclutamiento de fibras. Estudios adicionales con mediciones de potencial de campo local son necesarions para caracterizar mejor los parámetros de conexión del modelo computacional cuando se aplica DBS.

[EN] Background: Parkinson's Disease is the most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease, affecting 6.3 million people worldwide. It is characterized by motor and non-motor symptoms such as bradykinesia, muscular rigidity, rest tremor or dementia. Treatments consist of Levodopa medication and Deep Brain Stimulation (DBS) in advanced stages of the disease. DBS treatments usually target the subthalamic nucleus (STN) or the internal globus pallidus and require a long programming phase after the surgical intervention. Biophysical modelling of DBS can provide a better understanding of the therapy. Thus it can reduce programming times and increase treatment efficacy, benefiting both, patients and physicians.

Hypothesis: The activation of hyperdirect pathway in DBS treatments for Parkinson's disease is more effective than the activation of the indirect pathway. Besides, the beta activity in the STN is related to the fiber recruitment produced by DBS.

Materials and methods: Fiber tracking of the indirect and hyperdirect pathways was performed to diffusion-weighted images of healthy subjects and Parkinson patients using DSI Studio. DBS volumes of tissue activated of 20 patients from Inselspital (Bern) were used to relate the fiber recruitment produced by the stimulation to clinical score. Besides, DBS volumes were analyzed in function of the direction of stimulation. A cortico-thalamic basal ganglia model was used to obtain the STN firing rate for different percentages of fiber recruitment.

Results: To achieve maximal clinical improvement, different proportions of the hyperdirect or indirect pathway were recruited. For the tracts obtained from the Parkinson patients, 44\% of hyperdirect pathway fibers had to be recruited on median to obtain maximal clinical improvement versus 87\% of indirect pathway fibers for a similar clinical effect. Contrary, for the tracts obtained for the healthy subjects, 80\% of hyperdirect pathway had to be recruited on median to obtain maximal clinical improvement versus 25\% of indirect pathway. The segmented contacts at the third level of the lead resulted in the best clinical score, which agrees with the findings from previous literature. The analysis of the beta activity in the STN suggested that the internal globus pallidus could be a more effective target in suppressing beta oscillations.

Conclusion: As hypothesized, the hyperdirect pathway was a more effective target to obtain the best clinical outcome in the Parkinson's patients. The corticothalamic-basal ganglia model used did not allow to obtain a good characterization of beta activity in function of fibre recruitment. Further studies with local field potential measurements are required to better characterize the connection parameters of the cortico-thalamic basal ganglia model when DBS is applied.