Simulación molecular de la agregación de beta-amiloide empleando el método de solvente implícito

Abstract

[ES] La demencia senil es una de las enfermedades neurodegenerativas actuales más relevantes, siendo el Alzheimer la más común y extendida entre ellas, causando el mayor número de muertes. A pesar de que la expresión clínica del Alzheimer es bien conocida, la presencia de enredos neurofibrilares y agregados de Beta-Amiloide en el tejido cerebral, la ruta patológica no es tan clara en algunos puntos. Es seguro que está relacionada con la formación de estos agregados moleculares pero como estos interactúan para desencadenar una serie de procesos neurodegenerativos que caracterizan la enfermedad todavía sigue desconocido en su totalidad. En este proyecto se han llevado a cabo una serie de experimentos de Beta-Amiloide 1-42 utilizando la simulación molecular utilizando software NAMD y soportado gráficamente por el software VMD para acercarse a los mecanismos que se ocultan detrás de los procesos de agregación utilizando el método de disolvente implícito, el Método General Born de Disolvente Implicito (GBIS). También se ha llevado a cabo una serie de simulación con disolvente explícito para comparar los resultados en términos de tiempo y memoria consumidos así como la fiabilidad del método implícito. El análisis de las simulaciones ejecutado apunta que el método implícito muestra la misma tendencia que el método explícito pero con una visible aceleración en los cambios de conformación y apariencia 3D, menor consumo de tiempo y memoria causado por la no presencia de moléculas de agua o de disolvente rodeando al péptido impidiendo la libertad de movimiento de este y evitando el cálculo número de todas estas moléculas de disolvente. Se puede observar una mayor y más rápida tendencia por parte del péptido a doblarse por si mismo para un mismo tiempo de simulación. Las fuerzas de atracción electrostáticas entre los residuos y el carácter hidrofílico o hidrofóbico de estos parecen ambos tener una influencia en los mecanismos de agregación. Los residuos 17 al 20 son los que parecen gobernar la conformación y forma final adoptada explicando por qué Beta-Amiloide tiende a doblarse en esta posiciones originando estructuras terciarias tipo hoja plegada beta.

[EN] Dementia is one of the most relevant brain degenerative diseases, being Alzheimer the most common, extended and the one causing more deaths. Despite the clinical expression of Alzheimer s is well known, the presence of neuro fibrilar tangles and Amyloid-Beta aggregates in brain tissue, the pathology s pathway is not so clear at some statements. It is sure related with the formation and aggregation of this molecules but how they interact to unleash the neurodegeneratives processes is unkown in its entirety. In this project there are perfomed a series of experiments using molecular simulation software NAMD supported graphically by VMD of the Amyloid-Beta 1-42 to approach the mechanisms behind the aggregation process using the implicit solvent method, the Generalized Born Implicit Solvent (GBIS). There has been also carried out a series of simulations using the explicit solvent method to compare the results in terms of time and memory consumed and of course the realiability of the implicit solvent method. The analysis of the simulations executed point that the implicit method shows same tendency as the explicit solvent method but with visible speed up in conformational change and less time and memory consumed, product of the non-presence non-presence of water molecules surrounding the peptide that hinder the freedom of movement. It can be observed a greater and faster tendency to fold the peptide itself for the same simulated period of time. The electrostatic forces of the residues and the hydrophilic character of some residues both seem to be influential in the mechanism of aggregation. The residues 17-20 and the ones around them seem to govern the shape and final conformation adopted. Explaining why A-β tend to fold in this position forming β-sheet tertiary structure.