Estigmergia de nanopartículas para el tratamiento del cáncer de mama mediante senogénesis y senolisis

Abstract

[ES] Los últimos avances acerca de la senescencia celular ponen en evidencia su relación con un amplio rango de enfermedades entre las que se incluye el cáncer, colocando a este proceso como una potencial diana terapéutica. De hecho, en los tejidos afectados por determinadas enfermedades se han encontrado acúmulos de células senescentes. Aunque la senescencia es un proceso biológico cotidiano en el organismo que estimula la remodelación tisular, su alteración de forma continuada puede provocar una inflamación crónica, que continua con fibrosis y acaba en tumor. Por ello, tanto su inducción controlada para alertar al sistema inmune como la eliminación de los acúmulos anormales de células senescentes son novedosas estrategias para combatir diferentes patologías. En la actualidad, los nanosistemas están destacando en medicina debido a las características intrínsecas de estos materiales que los hacen idóneos para sistemas de liberación de fármacos. Estos sistemas son capaces de dirigir fármacos potencialmente tóxicos para células sanas a regiones localizadas del organismo donde se manifiesta la patología para poder tratarla con una alta eficacia y así evitar la aparición de efectos secundarios. Este targeting se puede lograr funcionalizando las nanopartículas con diferentes moléculas señal que son reconocidas por los receptores de las células diana y utilizando puertas moleculares con el fin de liberar el fármaco encapsulado únicamente cuando la nanopartícula llegue a dicho objetivo. Por otro lado, la utilización de sistemas de comunicación entre nanopartículas es un campo inexplorado, pero con gran potencial debido al aumento de la eficacia por el aumento de la dosis en el objetivo, del control de la liberación y del diferente espectro de acción de cada fármaco. Un ejemplo de ello son los sistemas stigmergy donde las nanopartículas se comunican de manera indirecta. Este proyecto se basa en el desarrollo de un sistema stigmergy compuesto por dos nanopartículas mesoporosas de sílice. La primera nanopartícula posee una puerta molecular de PEG con el áptamero MUC-1 anclado covalentemente para dirigir esta nanopartícula específicamente a las células de cáncer de mama. Cuando esta nanopartícula está en presencia de este tipo de células se libera el fármaco encapsulado, el palbociclib, induciendo senescencia. Tras la senogénesis, se introduce una segunda nanopartícula con una puerta molecular de galactán que permite liberar su contenido, el navitoclax, únicamente en presencia de las células senescentes. Este segundo fármaco induce la senolisis de las células senescentes con el fin de eliminar completamente el tumor.

[EN] The latest advances in cellular senescence show its relationship with a wide range of diseases, including cancer, making this process a potential therapeutic target. In fact, senescent cell clusters have been found in tissues affected by certain diseases. Although senescence is a daily biological process in the body that stimulates tissue remodeling, its alteration continuously can cause chronic inflammation, which continues with fibrosis and ends in tumor. Therefore, both its controlled induction to alert the immune system and the elimination of abnormal accumulations of senescent cells are novel strategies to combat different pathologies. Currently, nanosystems are standing out in medicine due to the intrinsic characteristics of these materials that make them ideal for drug delivery systems. These systems are capable of directing potentially toxic drugs for healthy cells to localized regions of the organism where the pathology manifests so that it can be treated with high efficiency and thus avoid the occurrence of side effects. This targeting can be achieved by functionalizing the nanoparticles with different signal molecules that are recognized by the target cell receptors and using molecular gates in order to release the encapsulated drug only when the nanoparticle reaches that target. On the other hand, the use of communication systems between nanoparticles is an unexplored field, but with great potential due to the increase in effectiveness due to the increase in the dose in the target, the control of the release and the different spectrum of action of each drug. An example of this is stigmergy systems where nanoparticles communicate indirectly. This project is based on the development of a stigmergy system composed of two silica mesoporous nanoparticles. The first nanoparticle has a PEG molecular gate with the MUC-1 aptamer covalently anchored to direct this nanoparticle specifically to breast cancer cells. When this nanoparticle is in the presence of this type of cells, the encapsulated drug, palbociclib, is released, inducing senescence. After senogenesis, a second nanoparticle is introduced with a molecular galactan gate that allows its content, the navitoclax, to be released only in the presence of senescent cells. This second drug induces senolysis of senescent cells in order to completely eliminate the tumor.