La familia de proteínas Bcl-2: desde la investigación básica hasta el desarrollo de fármacos

Abstract

[ES] La apoptosis es un tipo de muerte celular programada que permite controlar el destino individual de las células, siendo clave en la homeostasis de los tejidos en organismos pluricelulares. Esta puede activarse por estímulos tanto externos como internos, distinguiéndose así dos vías: extrínseca e intrínseca.

En mamíferos, las proteínas de la familia Bcl-2, son las encargadas de, a través de una compleja y orquestada red de interacciones, inducir la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, siendo este un evento esencial en la apoptosis inducida por la vía intrínseca.

Las biomoléculas incluidas en este grupo comparten una serie de regiones homólogas, conocidas como dominios BH. Atendiendo tanto a esta homología como a su función, tradicionalmente han sido clasificadas como: antiapoptóticas (Bcl-xl, Bcl-2, Mcl-1, A1, Bcl-w) y proapotóticas, estas últimas agrupan a las efectoras (Bax y Bak) y a las ¿BH3 only¿.

Los miembros antiapotóticos presentan un surco hidrofóbico conservado en su estructura que les permite unirse con el dominio BH3 de los proapoptóticos, siendo esta la interacción fundamental que permite a estas proteínas el control del equilibrio vida/muerte en las células.

Una vía típica por la que las células tumorales logran la evasión de la apoptosis es, precisamente, desregulando este equilibrio. De ahí que, la inhibición selectiva de proteínas antiapoptóticas, frecuentemente sobreexpresadas en cáncer, sea un enfoque terapéutico prometedor.

Mediante estrategias de diseño racional de fármacos se ha logrado desarrollar miméticos de BH3, capaces de interferir en las interacciones entre las proteínas pro- y anti- apoptóticas.

Los primeros fueron ABT-737 y su análogo oralmente disponible navitoclax, estos inhibían de forma efectiva tanto Bcl-2 como Bcl-xl y presentaron actividad clínica tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia, sin embargo, se asociaron con trombocitopenia dependiendo de la dosis. Bajo la hipótesis de que esta podría reducirse inhibiendo selectivamente Bcl-2 surgió, ente otros, venetoclax, que resultó efectivo en el tratamiento de pacientes con CLL refractario, así como de otras patologías hematológicas, recibiendo tres designaciones de la FDA como ¿terapia rompedora¿.

El bloqueo de Bcl-xl también ha sido abordado desde este enfoque de inhibición selectiva, ya que múltiples estudios apuntan a que, en tumores sólidos, su sobreexpresión es mayor que la de Bcl-2. Así, el inhibidor selectivo A-1331852 ha mostrado eficacia antitumoral en estudios preclínicos tanto en monoterapia como en administración combinada.

En lo que respecta a Mcl-1, se ha relacionado con el desarrollo de diversos tumores primarios y con resistencia a distintos agentes anticancerígenos. Algunas de las características de esta proteína han dificultado el desarrollo de miméticos selectivos para la misma, no obstante, tras múltiples esfuerzos, se ha desarrollado una gran diversidad de moléculas que podrían ser potenciales inhibidores de Mcl1, entre las que destaca AMG176.