Proteínas asociadas a la ARN polimerasa II y modificaciones epigenéticas involucradas en eventos tempranos de la meiosis

Abstract

[ES] Saccharomyces cerevisiae es ampliamente utilizada como modelo eucariota debido a su rápido crecimiento y alto grado de conservación con respecto a los mamíferos. El modo de crecimiento vegetativo más común en S. cerevisiae es la reproducción asexual por gemación. Sin embargo, bajo condiciones de estrés por falta de nutrientes, las células diploides son inducidas a sufrir meiosis y esporulación formando cuatro células haploides. Estos eventos están altamente regulados para garantizar la supervivencia celular, siendo los patrones específicos de expresión génica cruciales para la inducción correcta de la meiosis. Uno de los pasos más importantes durante la expresión génica es la síntesis de todos los ARNm realizada por la ARN polimerasa II (RNAPII), complejo multiproteico que forma el núcleo de la maquinaria de transcripción. Además de la RNAPII, se requiere una amplia gama de factores de transcripción y complejos de proteínas para dirigir la RNAPII a los promotores génicos y comenzar la transcripción. Uno de ellos es el complejo de factores asociados a la polimerasa (PAF1c). PAF1c está formado por 5 subunidades y es requerido para la monoubiquitinación de la histona H2B y la metilación de H3K4, dos de las modificaciones epigenéticas más importantes en las histonas. Curiosamente, PAF1c no solo es importante para la transcripción durante el crecimiento vegetativo, sino que mutaciones en algunas subunidades indican que también es importante en la formación de rupturas bicatenarias (DSB) de cromosomas meióticos, un evento importante que ocurre en la profase I. El objetivo de este proyecto es hacer un estudio bibliográfico de las funciones de las proteínas involucradas en la transcripción, que recientemente se ha descubierto que participan en eventos meióticos tempranos, así como algunas modificaciones epigenéticas implicadas en este proceso. Se construye un interactoma in silico entre PAF1c y una proteína implicada en la ubiquitinación de H2B y la metilación de H3K4, Mog1, para establecer algunas conexiones entre la regulación y la meiosis. Por último, el estudio de estas proteínas y complejos en la levadura resulta útil porque los ortólogos humanos se pueden sobreexpresar en algunos tipos de cáncer, como el carcinoma paratiroideo (PC) y otros trastornos del desarrollo.

[EN] Saccharomyces cerevisiae is widely used as a eukaryotic model because of its fast growth and high degree of conservation with regard to mammals. The most common mode of vegetative growth in S. cerevisiae is asexual reproduction by budding. However, under high-stress nutrient starvation, diploid cells are induced to undergo meiosis and sporulation forming four haploid cells. These events are highly regulated to ensure cell survival. In these lines, specific patterns of gene expression are crucial to guarantee the correct induction of meiosis. One of the most important steps during gene expression is the synthesis of all mRNAs carried out by the RNA polymerase II (RNAPII), which is a multiprotein complex that forms the core of the transcription machinery. In addition to RNAPII, a wide range of transcription factors and protein complexes are required for targeting RNAPII to upstream gene promoters and begin transcription. One of them is the polymerase associated factor complex (PAF1c). PAF1c is formed by 5 subunits and it is required for the monoubiquitination of histone H2B and the methylation of H3K4, two of the most important epigenetic modifications in histones. Interestingly, PAF1c is not only important for transcription during vegetative growth, but mutations in some subunits indicate it to be also important in the formation of double-stranded breaks (DSBs) of meiotic chromosomes, an important event that occurs in prophase I. The aim of this project is to do a bibliographical study of the moonlighting functions of proteins involved in transcription, which have been recently discovered to participate in early meiotic events as well as some epigenetic modifications implied in this process. An in silico interactome between PAF1c and a protein involved in H2B ubiquitination and H3K4 methylation, Mog1, is constructed to establish some connections between regulation and meiosis. Last, the study of these proteins and complexes in yeast is useful because human orthologs can be found overexpressed in some cancers, like parathyroid carcinome (PC) and other development pathologies.