De novo anti-HLA antibody study in patients with kidney transplants in the Valencian Region

Abstract

[EN] Kidney transplantation is one of the treatments of choice for certain renal diseases. When the transplant is produced between members of the same species (with genetic differences between them), the donor organ is called allograft and the molecules of this, which as a result of the transplant may cause an immune response in the receptor, are known as alloantigens. Antibody mediated rejection is one of the immune responses in the transplant related to allograft loss, it appears mainly as a result of the exposure to molecules of the histocompatibility system (HLA, in humans). HLA system is a very polymorphic and polygenic group of genes in the human species which codifies for surface molecules present in all nucleated cells in the organism (HLA class I), and in a more specialized manner, in antigen presenting cells (APC)(HLA class II). HLA molecules are the first detectors of foreign molecules (antigens) and therefore, generators of signals for a possible immune response. The high variability of HLA within the individual, provides the ability of discrimination between the possible external threats, nonetheless in the context of transplantation between donor and receptor, it can produce an immune response against the allograft. Among the immunological responses that can activate during a transplant, a humoral immune response characterizes for the production of anti-HLA antibodies which may be donor specific (DSA), if the antibodies are generated as a result of the exposure to the donor¿s HLA. These antibodies, depending on the time of appearance, can be classified in pre-transplant, when the exposure to HLA antigens has been given before the transplant, which occurs mainly for three reasons: a previous transplant, a pregnancy or a transfusion, and post-transplant (¿de novo¿ antibodies), when their appearance has been a consequence of the actual transplant. One of the processes of this response is the activation of an immunological memory whereby a specific, faster and more aggressive response will take place if a re-exposure to the antigen is produced (for example in a new transplant). This will increase the possibility of rejection and, in more severe cases, cause graft loss. To avoid rejection two analytical strategies are carried out. The first is the HLA compatibility study between donor and receptor with the objective of minimizing the differences between them pretransplant, selecting the partners with higher compatibility. The second, the study of pre- and de novo formed anti-HLA antibodies to foresee hyperacute and acute rejection respectively. Within the antibody study determinations, we can examine the antibodies that bind the complement fraction C1q and therefore activate it, these will have a more deleterious effect than those which do not bind this fraction. Furthermore, the transplanted patients are subjected to an immunosuppressor treatment specific to control the devastating adverse effects of an aggressive immune response.

The major objective of this project is the study of `¿de novo¿¿ anti-HLA antibody formation comparing factors like age, blood group, previous pregnancies, transfusions or transplants, time in dialysis and other factors that enable us to try to establish a possible pattern in the differences between patients in the development of the immune response after a transplant. Most studies focus in the emergence of pretransplant antibodies, given that their analysis will help to avoid the more immediate rejection (hyperacute). The study of antibodies that form post-transplant (those we call `¿de novo¿¿) is crucial to prevent acute or chronic rejection and establish when necessary the strategies to prevent graft loss. Using a database facilitated by the Transfusion Center in the Valencian Region with all this information, a study will be carried out to analyze these factors and their relation to differences in patient alloimmunization. For this, the number of patients that develop post-trans

[ES] El trasplante de riñón es uno de los tratamientos de elección para determinadas enfermedades renales. Cuando el trasplante se produce entre individuos de la misma especie (con diferencias genéticas entre ellos), se denomina aloinjerto al órgano del donante y aloantígenos a las moléculas de éste, que, como resultado del trasplante, pueden generar una respuesta inmune en el receptor. El rechazo mediado por anticuerpos es una de las respuestas inmunes en el trasplante relacionada con la pérdida de aloinjerto, y aparece principalmente como resultado de la exposición a moléculas del sistema de histocompatibilidad (HLA, en humanos). El sistema HLA es un conjunto de genes muy polimórfico y poligénico en la especia humana que codifica para moléculas de la superficie celular de todas las células nucleadas del organismo (HLA clase I), y de una manera más especializada de células presentadoras de antígeno (APC en inglés) (HLA Clase II). Las moléculas HLA son el primer detector de moléculas extrañas (antígenos), y, por tanto, generador de señales para una posible respuesta inmune. La alta variabilidad del HLA en el individuo proporciona la capacidad de discriminación entre las posibles amenazas externas, aunque estas diferencias, en el contexto del trasplante entre donante y receptor, pueden desencadenar una respuesta inmune contra el aloinjerto. Entre las respuestas inmunes que se pueden activar en un trasplante puede darse una respuesta inmune humoral, que se caracteriza por la producción de anticuerpos anti-HLA que pueden ser donante específicos o DSA (Donor Specific Antigen en inglés), si se generan como consecuencia de la exposición al HLA del donante. Estos anticuerpos dependiendo del tiempo de aparición se pueden clasificar en pre-trasplante, cuando la exposición a antígenos HLA se haya producido antes de trasplante, que ocurre principalmente por tres motivos: por un trasplante previo, un embarazo o una transfusión, y postrasplante (anticuerpos ¿de novo¿) cuando su aparición haya sido como consecuencia del trasplante actual. Uno de los procesos de esta respuesta es la activación de una memoria inmunológica, la cual dará lugar a una respuesta específica más rápida y más agresiva si se produce una re-exposición al antígeno (en un nuevo trasplante, por ejemplo), y, por tanto, mayor posibilidad de rechazo y en los casos más graves la pérdida del injerto. Para evitar el rechazo se llevan a cabo dos estrategias analíticas: estudio de la compatibilidad HLA entre donante y receptor para minimizar las diferencias entre ellos pre-trasplante seleccionando aquellas parejas con mayor compatibilidad y estudio de anticuerpos anti-HLA pre y postrasplante para prever rechazos hiperagudos y agudos, respectivamente. Entre las determinaciones del estudio de anticuerpos está como opción el estudio de los anticuerpos que se unen a la fracción C1q del complemento y por tanto lo activan, que tendrán un efecto más deletéreo que los que no se unen a esta fracción. Además, los pacientes trasplantados son sometidos a un tratamiento inmunosupresor específico para tratar de controlar los efectos devastadores de una respuesta inmune agresiva.

El objetivo principal de este proyecto es el estudio de la aparición de anticuerpos anti-HLA formados ¿de novo¿ comparando factores como la edad, grupo sanguíneo, embarazos, transfusiones o trasplantes previos, tiempo en diálisis y otros factores que nos permitan intentar establecer un posible patrón en las diferencias entre pacientes y el desarrollo de la respuesta inmune en el trasplante. La mayoría de los estudios se centran en la aparición de anticuerpos pre-trasplante, ya que su análisis ayudará a evitar el rechazo más inmediato (hiperagudo). El estudio de los anticuerpos ¿de novo¿ que se forman postrasplante es crucial para prever el rechazo agudo o crónico y establecer si procede, distintos tipos de estrategias para evitar la pérdida del