Análisis del efecto de la combinación de APR-246 y carboplatino sobre la vía Aurora quinasa-p53 en líneas celulares de Cáncer de mama triple Negativo (CMTN) y Cáncer de ovario seroso de alto grado (COSAG)

Abstract

[ES] El cáncer de mama triple negativo (CMTN) y el cáncer de ovario seroso de alto grado (COSAG) son dos subtipos de cáncer con mayor mortalidad en las mujeres. Tanto el cáncer de seno como el de ovario son altamente heterogéneos y presentan diversa morfología y respuesta al tratamiento. No obstante, estos subtipos de cáncer comparten características moleculares, como las mutaciones de p53 (mayor del 70% en ambos) y la sobreexpresión de aurora quinasas (AURKA) (entre un 20-50%). Las Aurora quinasas (AURKA, AURKB y AURKC) son enzimas reguladoras que participan en la segregación cromosómica durante el proceso de mitosis. Por otra parte, p53 actúa como un supresor tumoral restringiendo el crecimiento de las células que albergan irregularidades genómicas. Además, existe una regulación recíproca entre AURKA y p53. Las mutaciones genéticas de p53 y AURK contribuyen al desarrollo del cáncer al inducir la inestabilidad genómica y al mejorar la proliferación, supervivencia, migración e invasión de las células cancerosas. Debido a la agresividad y la falta de una terapia efectiva para COSAG y CMTN, es necesario estrategias de tratamiento alternativas. Una estrategia empleada en los últimos tiempos es la utilización de fármacos que reconstruyan la función normal de p53. APR-246 (PRIMA-1MET) es el primer componente en fase clínica que restaura la proteína mutante p53 e induce la apoptosis. El tratamiento combinado de APR-246 y compuestos basados en platino podría permitir mejorar la terapia de tumores portadores de mutaciones en p53. Por tanto, nos planteamos analizar el efecto de un tratamiento combinado con APR-246 y carboplatino sobre la viabilidad de líneas cancerígenas de CMTN y COSAG a través de la vía AURK-p53.

[EN] Triple-negative breast cancer (TNBC) and high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) are subtypes of cancer with a high mortality in women. Both breast cancer and ovarian cancer are heterogeneous diseases, manifesting several morphology and response treatments. Therefore, these cancer subtypes share molecular characteristics, as p53 mutations (over 70 % in both) and aurora kinase overexpression (AURKA) (between 20-50 %). Aurora Kinases (AUKA, AURKB and AUKC) are regulatory enzymes of mitosis essential for accurate and equal chromosomic segregation. On the other hand, p53 acts like a tumoral suppressor blocking the growth of cells with genomic abnormalities. Recent findings reveal the existence of a regulatory feedback loop between ARKA and p53. Mutations in these genes contribute to the tumorigenesis inducing genomic instability and increasing proliferation, survival, migration and evasion of cancer cells. Due to the aggressiveness and the lack of an effective therapy, alternative strategies of TNBC and HGSOC treatments are necessary. A strategy used in the last years is to employ compounds that restore the normal function of p53. APR-246 (PRIMA-1MET) is the first compound in the clinical-stage that reactivates mutant p53 protein and induces apoptosis. Combined treatment with APR-246 and platinum-based drugs could allow improved therapy of p53 mutant tumors. In this study, we are investigating the combined treatment effect of APR-246 and carboplatin over the Aurora kinase-p53 pathway and cell viability in TNBC and HGSOC cell lines.