Estudio mediante modelado matemático y simulación computacional de los efectos de la isquemia miocárdica aguda en el tejido cardíaco humano

Abstract

[ES] Según la Organización Mundial de la Salud la isquemia miocárdica es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Es por ello por lo que, en las últimas décadas, se han desarrollado diferentes modelos computacionales para el estudio de sus efectos. Sin embargo, la mayoría de estos modelos tienen algunas carencias que hace que no se puedan considerar completos. En este Trabajo Final de Máster se han desarrollado dos nuevos modelos matemáticos isquémicos (ORd-EF y ToR-EF) con los que se han reducido algunas de las carencias presentes en los otros modelos isquémicos. Para el desarrollo de estos dos nuevos modelos computacionales se ha partido de los modelos originales de potencial de acción cardiaco de O¿Hara (Hara, Laszlo, Andras, & Yoram, 2011) y Tomek (Tomek et al., 2019). A ellos se les ha añadido la formulación de diferentes efectos isquémicos y cómo ellos afectan a las corrientes iónicas celulares. En particular, se han incorporado a los modelos los efectos del ATP y ADP intracelulares en las bombas iónicas ATP-dependientes, se ha actualizado el modelo de la corriente de potasio sensible a ATP a células humanas, se ha ampliado la formulación del efecto del pH extra e intracelular sobre las corrientes de calcio, de sodio rápida y tardía, la corriente rápida de potasio y transitoria de salida y las bombas e intercambiadores iónicos más importantes. Además, se ha modelado el efecto de la lisofosfatidilcolina (LPC) sobre las corrientes de sodio y al tardía de potasio. Por último, a diferencia de los modelos ¿clásicos¿ de potencial de acción isquémico, en este trabajo se ha modelado una fibra cardíaca unidimensional, con los que quedan incluidos en el modelo los efectos de la propagación eléctrica en el miocardio. Ambos modelos se han programado en lenguaje C. Estos nuevos modelos (ORd-EF ¿ modelo de O¿Hara con efectos isquémicos por Esteban y Ferrero - y ToR-EF - modelo de Tomek con efectos isquémicos por Esteban y Ferrero) han permitido analizar cómo la hipoxia, la hiperkalemia y la acidosis presentes en la isquemia miocárdica afectan al potencial de acción cardiaco y a la concentración de potasio extracelular. Los resultados obtenidos se han comparado con los únicos experimentos disponibles en la actualidad llevados a cabo en cardiomiocitos humanos en corazón in-vivo. El análisis de los resultados permite concluir que, de los modelos desarrollados, el modelo ToR-EF es el que más se aproxima a los resultados reales, tanto para aproximar las variaciones isquémicas dinámicas de la duración del potencial de acción como el aumento dinámico de la concentración extracelular de potasio. En conclusión, a pesar de las limitaciones de los nuevos modelos, se ha confirmado que el modelo ToR-EF reproduce correctamente en una fibra cardíaca simulada los efectos isquémicos sobre el tejido cardiaco.

[EN] According to the World Health Organization, myocardial ischemia is one of the main causes of mortality throughout the world. That is the reason why, in recent decades, different computational models have been developed to study its effects. However, most of these models have some shortcomings that mean that they cannot be considered complete. In this Final Master's Thesis, two new ischemic mathematical models have been developed (ORd-EF and ToR-EF) with which some of the deficiencies present in other ischemic models have been reduced. For the development of these two new computational models, the original models of cardiac action potential of O¿Hara (Hara, Laszlo, Andras, & Yoram, 2011) and Tomek (Tomek et al., 2019) were used. The formulation of different ischemic effects and how they affect cellular ionic currents has been added to them. In particular, the effects of intracellular ATP and ADP on ATP-dependent ion pumps have been incorporated into the models, the model of the ATP-sensitive potassium current has been updated to human cells, the formulation of the effect of extra and intracellular pH has been expanded over the calcium current, the fast and late sodium currents, the fast potassium current, the transient outflow potassium current and the most important pumps and ion exchangers. Moreover, the effect of lysophosphatidylcholine (LPC) on sodium and late potassium currents has been modelled. Lastly, unlike the "classical" models of ischemic action potential, in this work a one-dimensional cardiac fiber has been modelled and the effects of electrical propagation in the myocardium have been included in the models. Both models have been programmed in C language. These new models (ORd-EF - O'Hara's model with ischemic effects by Esteban and Ferrero - and ToR-EF - Tomek's model with ischemic effects by Esteban and Ferrero) have made it possible to analyze how hypoxia, hyperkalemia and acidosis present in myocardial ischemia affect cardiac action potential and extracellular potassium concentration. The results obtained have been compared with the only currently available experiments carried out on human cardiomyocytes in the heart in-vivo. The analysis of the results allows us to conclude that, between the models developed, the ToR-EF model is the one that most closely approximates the real results, both to approximate the dynamic ischemic variations of the duration of the action potential and the dynamic increase of the extracellular potassium concentration. In conclusion, despite the limitations of the new models, it has been confirmed that the ToR-EF model correctly reproduces the ischemic effects on cardiac tissue in a simulated cardiac fiber.