Efecto del cáncer de mama sobre el metaboloma de orgánulos en modelo murino

Abstract

[ES] El cáncer de mama (CM) es uno de los tres tipos de cáncer más comunes en el mundo, con 1,7 millones de pacientes diagnosticados en el año 2017. A pesar de que el diagnóstico y las terapias contra el CM han mejorado mucho en las últimas décadas, todavía existen casos de CM muy agresivo, dífiles de diagnosticar y metastáticos, por lo que es de vital importancia la búsqueda de nuevos biomarcadores para monitorizar estos casos. Las células tumorales atraviesan una profunda reprogramación de su metabolismo como consecuencia de las mutaciones oncogénicas, lo que les permite mantener una elevada tasa de proliferación. Debido a estas modificaciones, las células tumorales presentan un perfil metabolómico diferente a las células de tejido sano. El estudio del metaboloma de estas células, mediante técnicas como la resonancia magnética nuclear (RMN), es clave para llegar a comprender los cambios que se producen a nivel molecular y encontrar nuevos biomarcadores para el CM. El objetivo de este estudio fue analizar el efecto que tiene el CM agresivo metastático en modelo de ratón en el metaboloma de las mitocondrias y los núcelos de diferentes órganos (pulmón, hígado y riñón). El análisis de los perfiles metabolómicos de estas fracciones celulares en concreto, lo que no se había hecho nunca antes, podría revelar información valiosa sobre el mecanismo de esta enfermedad y la forma en la que afecta a los distintos tejidos del organismo, que previamete no se había encontrado en el metaboloma celular completo. Para ello, se realizó un aislamiento mitocondrial y nuclear a partir de los tres tipos de tejidos, además de tejido tumoral, seguido de un aislamiento de los metabolitos. Posteriormente, se analizó su composición mediante RMN. Los datos obtenidos a partir de los espectros fueron analizados estadísticmanete con la finalidad de comparar los perfiles metabólicos de los distintos grupos de muestras. Como resultado del estudio, se encontró una mayor diferenciación entre las muestras obtenidas a partir de ratones sanos y con tumor de mama en el caso de pulmón, seguido de hígado, reflejando la métástasis espontánea que se produce en dichos órganos. Estas diferencias se observaron de forma más clara en mitocondria, indicando que este orgánulo sufre una reprogramación metabólica muy importante. Entre los metabolitos encontrados como significativos destacan la colina, la glucosa, el lactato y el glutamato, para los cuales existen evidencias previas de su relación con la tumorigénesis. Además, se hallaron algunos metabolitos que no habían resultado significativos al estudiar el metaboloma de tejido total en el mismo modelo animal de CM, confirmando la capacidad que tiene el estudio del metaboloma de estos orgánulos para revelar información relevante sobre los mecanismos del cáncer.

[EN] Breast cancer (BC) is one of the three most common types of cancer in the world, with 1.7 million patients diagnosed in 2017. Although the diagnosis and therapies against BC have improved a lot in the last decades, there are still cases of aggressive BC, characterized by a difficult diagnosis and metastatic. Therefore, the research of new biomarkers to monitor these cases is key for the improvement of the management of this disease. Tumor cells undergo a profound reprogramming of their metabolism as a result of oncogenic mutations, allowing them to maintain a high proliferation rate. Because of these modifications, tumor cells have a different metabolomic profile from healthy tissue cells. The study of the metabolome of these cells, using techniques such as nuclear magnetic resonance (NMR), is key to understand at a molecular level the changes that occur and to find new biomarkers for BC. The goal of this study was to analyze the effect of metastatic aggressive BC in a mouse model on the metabolome of mitochondria and the nuclei of different organs (lung, liver and kidney). The analysis of the metabolomic profiles of these particular cell fractions, which had never been done before, could reveal valuable information about the mechanism of BC and could provide information about how it affects other organs of the organism. To do this, mitochondrial and nuclear isolation was performed from the three tissue types, in addition to tumor tissue, followed by an isolation of the metabolites. Then, its composition was analyzed using NMR. The data obtained from the spectra were analyzed statistically in order to compare the metabolic profiles of the different groups of samples. As a result of the study, a greater differentiation was found between samples obtained from healthy mice and with breast tumor in the case of lung followed by liver, reflecting the spontaneous metastasis that occurs in these organs. These differences were more clearly observed in mitochondria, indicating that this organelle undergoes a very important metabolic reprogramming. Among the metabolites found as significant are choline, glucose, lactate and glutamate, for which there is previous evidence of their relationship with tumorigenesis. In addition, we found some metabolites that had not been significant when studying the metabolome of total tissue in the same animal model of BC, confirming the ability of the study of the metabolome of these organelles to reveal valuable information about the mechanisms of cancer.