Efecto de la N-Acetilcisteína sobre la homeostasis glutamatérgica en corteza prefrontal de ratas abstinentes tras el consumo de etanol

Abstract

[ES] El consumo de alcohol se ha establecido como un importante factor de riesgo de morbilidad y mortalidad globalmente. Entre las enfermedades relacionadas con el alcohol, el trastorno por consumo de alcohol, conocido en inglés como Alcohol Use Disorder (AUD) es una enfermedad recidivante que se traduce en cambios neuroadaptativos en el sistema mesocorticolímbico (SMCL). El consumo continuado de sustancias de abuso, como el alcohol, provoca alteraciones en la homeostasis glutamatérgica en distintas áreas cerebrales del SMCL como la corteza prefrontal (PFC) o el Núcleo Accumbens (NAc). Alteraciones en este sistema provocan la restitución del comportamiento de búsqueda de la droga durante la abstinencia y, por tanto, la recaída al consumo de alcohol incluso tras largos periodos de abstinencia. Desde el punto de vista clínico, la vulnerabilidad a la recaída es un punto clave para la búsqueda de tratamientos. Sin embargo, los fármacos disponibles no son lo suficientemente efectivos. Por este motivo la N-acetilcisteína (NAC), un profármaco de cisteína con propiedades moduladoras sobre la transmisión glutamatérgica, se ha postulado como un posible tratamiento para prevenir la recaída en alcoholismo. Diversos estudios preclínicos ya han mostrado que la NAC tiene efecto antirecaída en el consumo de alcohol. Con el fin de elucidar si este efecto de la está relacionado con la homeostasis glutamatérgica, este Trabajo de Final de Grado va a estudiar su efecto sobre la expresión del principal recaptador de glutamato sináptico, Glutamate Transporter 1 (GLT1) en PFC de ratas abstinentes que han sido expuestas al consumo de alcohol durante un periodo prolongado bajo el modelo preclínico denominado Alcohol Deprivation Effect (ADE). Estas ratas han recibido durante la abstinencia un tratamiento crónico de NAC, administrada a dos dosis NAC 60mg/kg y NAC 100mg/kg. Los resultados de este estudio indican que durante la abstinencia la expresión de GLT1 se ve disminuida en PFC y que NAC es capaz de restituir la expresión, demostrando que el mecanismo de acción por el cual NAC ejerce un efecto antirecaída puede ser debido, al menos en parte, a la regulación de la expresión de GLT1 en PFC.

[EN] Alcohol consumption has established as an important morbidity and mortality risk factor globally. Between the alcohol related diseases, the Alcohol Use Disorder (AUD) is a relapse disease which causes neuroadaptative changes in the mesocortical limbic system (MCLS). Continued consumption of abuse substances, as for example alcohol, causes alterations in glutamatergic homeostasis in different cerebral areas of the MCLS, such as the prefrontal cortex (PFC) or Nucleus accumbens (NAc). Alterations in this system trigger the seeking-like behaviour and, therefore, causing the relapse to alcohol consumption even after long abstinence periods. From a clinical perspective, the relapse vulnerability is a key point in order to treat this disease. However, the drugs available are not effective enough. For that reason, N-acetylcysteine (NAC), a cysteine prodrug with glutamatergic transmission ¿ modulating properties, has established as a possible treatment to prevent relapse in alcoholism. Several preclinical studies have demonstrated that NAC has an anti-relapse effect in alcohol consumption. In order to elucidate if this effect is related to glutamatergic homeostasis, this Final Degree Project is going to study the effect of NAC on the expression of the main synaptic glutamate uptaker, Glutamate Transporter 1 (GLT1) in PFC of abstinent rats that have been exposed to alcohol consumption during a long period under the preclinical model called Alcohol Deprivation Effect (ADE). The rats have received during the abstinent period a chronical treatment of NAC in two different doses, NAC 60 mg/kg and NAC 100 mg/kg. The results presented in this work indicate that NAC is able to reinstate GLT1 expression in PFC of abstinent rats, demonstrating that the mechanism of action by which NAC exerts an anti-relapse effect is due to, at least in part, the regulation of the expression of GLT1 in PFC.