Estudio mediante simulación computacional de las causas de los alternantes de origen isquémico en cardiomiocitos ventriculares

Abstract

[ES] La isquemia miocárdica aguda es un patología que causa aproximadamente 7 millones de muertes al año. Durante la primera fase de esta enfermedad cardiaca se producen potenciales de acción alternantes, que son fuertemente arritmogénicos. Sin embargo, aunque se dispone de estudios donde se han observado dichos alternantes experimentalmente, sus causas son aún desconocidas. El objetivo del presente TFG es doble. Por un lado, se ha partido de una versión del modelo de O'Hara-Rudy (O’Hara et al., 2011) de potencial de acción ventricular humano desarrollado por Ana González en su TFG (Gonzalez Ascaso, 2019) programado en Matlab y se ha desarrollado una versión que permite el estudio teórico de las causas de la aparición de potenciales de acción alternantes en situaciones de isquemia aguda de miocardio. El segundo objetivo consiste en determinar las causas de estos alternantes. Para ello, se ha programado un módulo nuevo para realizar de manera sistemática un elevado número de simulaciones que permiten identificar las condiciones que dan lugar a alternantes. Además, se han realizado distintas modificaciones de esta nueva versión del modelo para el estudio de los factores isquémicos y de las corrientes y concentraciones iónicas para tratar de dilucidar las causas de los mismos, y estudiar potenciales formas terapéuticas de eliminarlos. Los resultados obtenidos sugieren que los valores que toman las concentraciones intracelulares de ATP y ADP durante la isquemia aguda son clave en la aparición de alternantes eléctricos a través de la corriente de potasio sensible a ATP. También lo es la concentración extracelular de potasio. Por otro lado, la alternancia que se produce en el ciclo del calcio también tiene efectos en el potencial de acción, al provocar una alternancia en la corriente de calcio a través de los canales de tipo L. Asimismo, la depresión de la corriente rápida de sodio también ha probado ser clave en la aparición de alternantes. Por último, la corriente rápida de potasio favorece el mantenimiento dichos potenciales de acción alternantes, aunque no constituye la causa directa de la aparición de los mismos.

[EN] Acute myocardial ischemia is a disease that causes approximately 7 million deaths every year. During the first phase of this heart disease, alternans action potentials are produced, which are strongly arrhythmogenic. However, although there are studies where such alternans have been observed experimentally, their causes are still unknown. The aim of the present TFG is twofold. On the one hand, we have started from a version of the O’Hara-Rudy model (O’Hara et al., 2011) of the human ventricular action potential developed by Ana González during her TFG (Gonzalez Ascaso, 2019) programmed in Matlab and a version has been developed that allows the study, using computational models, of the causes of the appearance of alternans action potentials in situations of acute myocardial ischemia. The second objective is to determinate the causes of these alternans. A new module has then been programmed to systematically perform a large number of simulations to identify the conditions that lead to alternans. In addition, various modifications have been made to this new version of the model to study of ischemic factors and ionic currents and concentrations to try to elucidate the causes their causes and study potentials therapeutic ways of eliminating them. The results obtained suggest that the values taken by ATP, ADP and extracellular potassium during ischemia are key in the appearance of electrical alternants through the ATP-sensitive potassium current. On the other hand, the alternation that occurs in the calcium cycle also has effects on the action potentials, by causing an alternation in L-type calcium current. Likewise, depression of the fast sodium current has also been shown to be key in the occurrence of alternans. Finally, the fast potassium current favours the maintenance of these alternans action potentials, although it is not the direct cause of their appearance.