Estudio de las diferencias en la actividad cardíaca basadas en el sexo en presencia de defectos congénitos utilizando poblaciones de modelos celulares

Abstract

[ES] Las arritmias cardíacas son una de las causas más importantes de mortalidad en los países desarrollados. Se ha demostrado que los defectos genéticos y el sexo de las personas son importantes en la susceptibilidad a las arritmias y en la eficacia y seguridad de las terapias farmacológicas. A pesar de que las arritmias cardíacas afectan tanto a hombres como a mujeres, existen diferencias entre las distintas patologías. Por ejemplo, es bien conocida en la modulación del riesgo de arritmias malignas el efecto de las hormonas sexuales en pacientes con el síndrome de QT largo (SQTL).

En este trabajo se analizará la influencia del sexo en el riesgo de producirse arritmias cardíacas en ausencia y en presencia de ciertas hormonas, en el SQTL y en el efecto de fármacos. Se empleará el modelo de Tomek et al. como línea base, que es un modelo de potencial de acción ventricular de base humana. A este modelo se le aplicarán las modificaciones necesarias para simular el sexo, las hormonas, varios tipos de SQTL y determinados fármacos. Con los 105 modelos generados se elaborarán poblaciones de 809 individuos para cada caso y se representarán los resultados obtenidos mediante histogramas de los APD90 y de sus incrementos para cada una de las poblaciones del estudio.

Los resultados muestran que la duración de los potenciales de acción es mayor en mujeres que en hombres. Además, las hormonas sexuales en hombres (testosterona) acortan el APD90, mientras que ocurre lo contrario para el caso de las mujeres, ya que la duración de APD90 aumentará de menor a mayor prolongación en la fase folicular temprana, lútea o folicular tardía respectivamente. Cada una de las tres fases del ciclo menstrual se originan en combinación de diferentes concentraciones de estradiol y progesterona. El estudio muestra una prolongación del APD en presencia de SQTL1, SQTL2 y SQTL3, obteniéndose mayores prolongaciones de APD para SQTL2 y SQTL3 y teniendo el SQTL3 la mayor variabilidad de incrementos de APD90. El porcentaje de prolongación de SQTL fue similar en hombres y mujeres. La presencia de las hormonas sexuales tampoco alteró dicho porcentaje. Por otro lado, los fármacos fueron más proarrítmicos en las mujeres, hecho esperado ya que sus APD90 son más largos. Con respecto al efecto de los fármacos empleados en este estudio, hay que destacar que los incrementos de APD90 obtenidos en hombres y en mujeres son muy similares, pero los valores de APD en mujeres son mayores ya que el APD en mujer es más largo, por lo que los fármacos podrían resultar más proarrítmicos. Además, el uso de poblaciones ha permitido observar que no todos los fármacos producen los mismos rangos de variación del APD en todos los individuos, ni que esta variabilidad depende del valor de la prolongación obtenida en el sujeto estándar.

En conclusión, se han elaborado modelos que podrían contribuir a la predicción de arritmias en hombres y mujeres, ajustándose a distintas condiciones de hormonas y SQTL. También podrían servir de base para lograr una clasificación farmacológica más exacta del riesgo de producir TdP.