Patología digital aplicada a tumores heterotópicos murinos

Abstract

[ES] La Patología Digital está adquiriendo gran importancia al ser una alternativa robusta para el diagnóstico, estratificación, evaluación de tratamiento y estudio automatizado de distintos tipos de tumores sólidos. El neuroblastoma es un tipo de tumor sólido pediátrico que deriva de las células de la cresta neural y que se puede desarrollar en cualquier parte del sistema nervioso simpático, siendo más común en la glándula adrenal y la zona abdominal/retroperitoneal. Se caracteriza por una gran heterogeneidad inter e intratumoral y, por consiguiente, un comportamiento impredecible. Uno de los factores pronósticos importantes del neuroblastoma es su histología, además de la edad del paciente, el estadio del cáncer y la amplificación del oncogén MYCN. El modelo in vivo más empleado para la investigación del cáncer y el desarrollo preclínico de fármacos es el xenoinjerto derivado del paciente. En este trabajo fin de grado se pretende estudiar de forma automatizada el efecto del etopósido en solitario (libre y en nanopartículas) y en combinación con el cilengitide, sobre características morfométricas arquitecturales (i.e. necrosis, hemorragia, trabéculas), proliferativas (i.e. Ki67) y de comunicación intercelular (i.e. distancia intercelular) de tumores neuroblásticos heterotópicos mediante el diseño de algoritmos, escritura y ejecución de scripts y empleo de herramientas integradas en QuPath, un software especializado en Patología Digital. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto la importancia del tamaño tumoral en cuanto al comportamiento del tumor y la efectividad de los agentes antitumorales. Tanto los tumores pequeños como los grandes mostraban un menor grado de necrosis, hemorragia y trabéculas en el grupo tratado con etopósido y cilengitide. Asimismo, la combinación de ambos fármacos redujo la cantidad de vitronectina sintetizada e incorporada en la matriz extracelular de los tumores grandes.

[EN] Digital Pathology is gaining importance as it is a robust alternative for the diagnosis, stratification, treatment evaluation and automated study of different types of solid tumors. Neuroblastoma is a type of pediatric solid tumor derived from neural crest cells that can develop anywhere in the sympathetic nervous system, being more common in the adrenal gland and abdominal/retroperitoneal area. It is characterized by great inter- and intratumoral heterogeneity and, consequently, unpredictable behavior. One of the important prognostic factors of neuroblastoma is its histology, in addition to patient age, cancer stage and MYCN oncogene amplification. The most widely used in vivo model for cancer research and preclinical drug development is the patient-derived xenograft. In this final degree work we intend to study in an automated way the effect of etoposide alone (free and in nanoparticles) and in combination with cilengitide, on morphometric architectural (i.e., necrosis, hemorrhage, trabeculae), proliferative (i.e., Ki67) and communication characteristics. e. Ki67) and intercellular communication (i.e., intercellular distance) of heterotopic neuroblastic tumors by designing algorithms, writing and executing scripts, and using tools integrated in QuPath, a software specialized in Digital Pathology. The results obtained highlight the importance of tumor size in terms of tumor behavior and the effectiveness of antitumor agents. Both small and large tumors showed a lower degree of necrosis, hemorrhage and trabeculae in the group treated with etoposide and cilengitide. Also, the combination of both drugs reduced the amount of vitronectin synthesized and incorporated into the extracellular matrix of large tumors.