Polarización in vitro de subpoblaciones de linfocitos CD4. Análisis de las características fenotípicas y su impacto en el cáncer

Abstract

[ES] El uso del bloqueo del punto de control inmunitario (ICB, por sus siglas en inglés) ha revolucionado el tratamiento del cáncer de pulmón, con mejoras dramáticas en los resultados. Un subconjunto de más del 50 % de los pacientes con cáncer de pulmón no escamoso con expresión de PD-L1 ≥50 % no responde al tratamiento, con una clara resistencia de novo (resistencia primaria). Por lo tanto, los esfuerzos para comprender los mecanismos subyacentes que explican este comportamiento son importantes para mejorar los enfoques inmunoterapéuticos para lograr el control a largo plazo de la enfermedad. Las células inmunitarias reclutadas en el microambiente tumoral pueden ejercer funciones críticas en el desarrollo, la progresión y la resistencia al tratamiento del tumor. En particular, los efectos pro o antitumorales del sistema inmunitario en el cáncer están muy poco regulados por el equilibrio entre los diferentes subconjuntos de células T. La diferenciación de los subconjuntos de células T depende de la presencia y el equilibrio de citocinas conocidas (p. ej., IL6, TGF-ß, IL1ß, IFNG, IL10, IL12, IL23 e IL27) y la actividad de factores de transcripción seleccionados (p. ej., STAT3, RORC, GATA3, Tbet, FoxP3). Estas poblaciones de células T pueden influir en la respuesta inmunitaria antitumoral y también en la eficacia de terapias basadas en la modulación del sistema inmunitario. Al analizar la plasticidad y la capacidad de diferenciación de las células T CD4+ periféricas, planeamos validar la hipótesis de que el potencial de las células T CD4+ para diferenciarse en una subpoblación más proinflamatoria o reguladora predecirá el resultado de la respuesta a la terapia anti-PD1 en el cáncer. pacientes y descifrar los posibles mecanismos de resistencia primaria en este entorno clínico.

[EN] The use of immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionised the treatment of lung cancer, with dramatic improvements in outcomes. A subset of more than 50% of non-squamous lung cancer patients with PD-L1 expression ≥50 percent experience no response to therapy, with clear de novo resistance (primary resistance). Therefore, efforts to understand the underlying mechanisms that explain this behaviour are important for improving immunotherapeutic approaches to achieve long-term control of the disease. Immune cells recruited to the tumor microenvironment can exert critical functions in tumor development, progression and treatment resistance. In particular, the pro- or anti-tumoral effects of the immune system in cancer is tiny regulated by the equilibrium between different T cells subsets. The differentiation of T cells subsets is dependent on the presence and the balance of known cytokines (e.g. IL6, TGF-ß, IL1ß,IFNG, IL10, IL12, IL23 and IL27) and the activity of selected transcription factors (e.g. STAT3, RORC, GATA3, Tbet, FoxP3). These T cell populations can influence the anti-tumor immune response and also the efficacy of therapies based on the modulation of the immune system. By analysing the plasticity and the differentiation capacity of peripheral CD4+ T cells we plan to validate the hypothesis that, CD4+ T cell potential to differentiate to a more pro-inflammatory or regulatory subpopulation will predict the outcome of the response to anti-PD1 therapy in cancer patients and decipher possible mechanisms of primary resistance in this clinical setting.