Estudio mediante simulación de la seguridad y eficacia farmacológica en pacientes con insuficiencia cardiaca mediante un modelo electromecánico de células ventriculares

Abstract

[ES] La insuficiencia cardiaca es una patología que afecta una gran parte de la población causando problemas de morbilidad e incluso mortalidad, debido al insuficiente bombeo de sangre y al incremento de la vulnerabilidad de padecer arritmias. Por una parte, la iniciativa CiPA (Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay), llevada a cabo por agentes reguladores como la FDA y organismos de investigación, fomenta el uso de modelado y simulación matemática de la actividad eléctrica celular como un pilar para la evaluación de la seguridad cardiaca farmacológica. Como las arritmias son más frecuentes en situaciones patológicas, es necesario analizar el efecto de fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca al no tener el mismo efecto que en condiciones normales. Por otra parte, y de un modo similar, es posible utilizar la simulación para evaluar la eficacia de terapias farmacológicas dirigidas a mejorar la contracción cardiaca. El objetivo del presente trabajo es realizar una comparación del efecto electromecánico de varios fármacos en condiciones normales y en condiciones de insuficiencia cardiaca para evaluar la seguridad o eficacia farmacológica. Para ello, se empleará un modelo que contemple tanto la actividad eléctrica cardíaca como la mecánica a nivel celular. Se desarrollarán poblaciones de modelos que tengan en cuenta la variabilidad interindividual para analizar el efecto poblacional de los fármacos y cuando sea posible, se utilizarán concentraciones de fármacos reales obtenidas a partir de modelos farmacocinéticos. Este trabajo se enmarca dentro del proyecto europeo SimCardioTest (¿Simulation of Cardiac Devices & Drugs for in-silico Testing and Certification¿).

PLAN DE TRABAJO (orientativo): Meses 1 y 2: Revisión bibliográfica del comportamiento eléctrico y mecánico ventricular. Se revisará con detalle el modelo de potencial de acción ventricular formulado por O¿Hara et al., 2011, el remodelado característico de la insuficiencia cardíaca y el modelado matemático de la acción de fármacos. Además, se revisará el modelo mecánico de Land et al. 2017 y se buscará información acerca de los efectos inotrópicos de fármacos para mejorar la insuficiencia cardiaca y de fármacos CiPA. Mes 4: Comparación del efecto de fármacos CiPA (seguridad farmacológica) en condiciones normales y de insuficiencia cardiaca mediante simulación en el modelo unicelular básico. Para ello se hará uso de las concentraciones obtenidas mediante modelos farmacocinéticos a partir de las características del paciente y la dosis. A partir de los resultados se calcularán biomarcadores eléctricos y mecánicos. Mes 5: Crear poblaciones de modelos unicelulares con los fármacos seleccionados con el fin de comparar el efecto a nivel poblacional en células sanas y patológicas. Análisis estadístico de los biomarcadores para ver las diferencias. Mes 3: Simulación de la eficacia farmacológica a partir de la modificación de parámetros clave del modelo electromecánico que tienen un efecto directo o indirecto en la contracción celular. Finalmente, crear un modelo de fármaco que establezca la relación concentración-efecto para cuantificar la eficacia farmacológica en insuficiencia cardiaca. Mes 6: Análisis y discusión de los resultados, y redacción del TFM.

[EN] Heart failure is a pathology that affects large part of the population, causing problems of morbidity and even mortality, due to insufficient blood pumping and increased vulnerability to arrhythmias. On the one hand, the CiPA (Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay) initiative, carried out by regulatory agents such as the FDA and research organizations, promotes the use of modeling and mathematical simulation of cellular electrical activity as a pillar for the evaluation of pharmacological cardiac safety. As arrhythmias are more frequent in pathological situations, there is a need to analyze the effect of drugs in patients with heart failure as they do not have the same effect as in normal conditions. On the other hand, and in a similar way, it is possible to use simulation to evaluate the efficacy of pharmacological therapies aimed at improving cardiac contraction. The aim of the present work is to compare the electromechanical effect of various drugs under normal conditions and under conditions of heart failure in order to evaluate pharmacological safety or efficacy. To this end, a model that considers both cardiac electrical and mechanical activity at the cellular level will be used. Model populations that consider interindividual variability will be developed to analyze the population effect of drugs and where possible, real drug concentrations obtained from pharmacokinetic models will be used. This work is part of the European SimCardioTest project (¿Simulation of Cardiac Devices & Drugs for in-silico Testing and Certification¿).

WORK PLAN Months 1 and 2: Literature review of ventricular electrical and mechanical behavior. The ventricular action potential model formulated by O'Hara et al., 2011, the characteristic remodeling of heart failure and the mathematical modeling of drug action will be reviewed in detail. In addition, the mechanistic model of Land et al. 2017 will be reviewed and information about the inotropic effects of drugs to ameliorate heart failure and CiPA drugs will be sought. Month 3: Comparison of the effect of CiPA drugs (pharmacological safety) under normal and heart failure conditions by simulation in the basic single-cell model. This will be done by using the concentrations obtained by pharmacokinetic models based on patient characteristics and dose. Electrical and mechanical biomarkers will be calculated from the results. Month 4: Create single-cell model populations with the selected drugs in order to compare the effect at the population level in healthy and pathological cells. Statistical analysis of biomarkers for differences. Month 5: Simulation of drug efficacy from modification of key parameters of the electromechanical model that have a direct or indirect effect on cell contraction. Finally, create a drug model that establishes the concentration-effect relationship to quantify pharmacological efficacy in heart failure. Month 6: Analysis and discussion of the results, and writing of the TFM.