Estudio del papel de la Trabectedina como alternativa en el tratamiento del cáncer de ovario resistente a platinos y/o inhibidores de PARP

Abstract

[ES] El cáncer de ovario (CO) es el cáncer ginecológico más mortal, referido como el ¿asesino silencioso¿ por su habitual diagnóstico tardío debido a la casi total ausencia de síntomas específicos de la enfermedad. Con el fin de tratar esta patología se siguen 3 aproximaciones principales; la cirugía de reducción de la masa tumoral, el tratamiento quimioterápico con platinos y la administración de inhibidores de PARP, siendo esta última opción de las más novedosas. Respecto al tratamiento con platino, uno de los fármacos más utilizados en quimioterapia para CO es el carboplatino. Este es un agente citotóxico que actúa interrumpiendo la replicación del ADN. En cuanto a los inhibidores de PARP, se sabe que estos agentes actúan en base al mecanismo conocido como letalidad sintética que tiene lugar en tumores que presentan mutaciones en los genes BRCA1/2. Entre estos inhibidores, olaparib fue el primero en ser aprobado para su administración mostrando ciertos beneficios para el CO. Pese a que el carboplatino y el olaparib son los fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento del CO, uno de los inconvenientes de estos tratamientos a nivel clínico es la adquisición de resistencias. Actualmente, existen ensayos clínicos con un nuevo fármaco llamado trabectedina con resultados prometedores en CO. El objetivo de este trabajo de fin de grado es comprobar si la administración de trabectedina sería efectiva para el tratamiento del CO resistente a carboplatino y/o olaparib. En este estudio se administrará trabectedina tanto a líneas celulares de CO sensibles al carboplatino y al olaparib (PEO1) como a líneas celulares de CO resistentes al olaparib (PEO1R) y resistentes al carboplatino (PEO4) con el fin de comprobar por análisis moleculares y celulares si la administración de este fármaco es igual de efectiva en las células sensibles y resistentes. Con los resultados obtenidos de este estudio, la administración de trabectedina podría plantearse como un posible tratamiento en CO resistente a carboplatino y/o olaparib.

[EN] Ovarian cancer (OC) is the deadliest gynaecological cancer, referred to as the "silent killer" because of its usual late diagnosis due to the absence of specific symptoms of the disease. In order to treat this pathology, 3 main approaches are followed: debulking surgery, chemotherapy treatment with platinum and the administration of PARP inhibitors, being the last approach one of the most novel options. Regarding platinum treatment, one of the most widely used drugs in chemotherapy for OC is carboplatin, a cytotoxic agent that acts by interrupting DNA replication. As for PARP inhibitors, these agents are known to act based on the mechanism known as synthetic lethality that happens in tumours with mutations in the BRCA1/2 genes. Among these inhibitors, olaparib was the first one to be approved for administration showing some benefit in OC. Although carboplatin and olaparib are the drugs commonly used for the treatment of OC, one of the drawbacks of these treatments at the clinical level is the acquisition of resistance. Currently, there are clinical trials with a new drug called trabectedin with promising results in OC. The aim of this final degree work is to test whether the administration of trabectedin would be effective for the treatment of OC resistant to carboplatin and/or olaparib. In this study, trabectedin will be administered to both carboplatin- and olaparib-sensitive (PEO1) and olaparib-resistant (PEO1R) and carboplatin-resistant (PEO4) CO cell lines in order to test by molecular and cellular analysis whether the administration of this drug is equally effective in sensitive and resistant cells. With the results obtained from this study, the administration of trabectedin could be considered as a possible treatment in CO resistant to carboplatin and/or olaparib.