Estudio de la seguridad cardiaca de fármacos en presencia del síndrome del QT largo utilizando poblaciones de modelos celulares

Abstract

[ES] Las arritmias cardíacas siguen siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de los países desarrollados. Con el avance indiscutible en el área de estudios genómicos, aquellas arritmias con base genética han experimentado un progreso considerable tanto en la detección como en su tratamiento. Sin embargo, persisten en el sistema de salud desafíos entorno a la prevención y el desarrollo de fármacos. En el presente trabajo se analiza el efecto de varios fármacos sobre cardiomiocitos ventriculares sanos y con tres de las mutaciones genéticas principales del síndrome de QT largo. Este análisis se ha efectuado mediante la simulación y modelado computacional del comportamiento electrofisiológico de células endocárdicas empleando el modelo de O¿Hara (2011) modificado por Mann (2016). El impacto farmacológico se ha evaluado a partir del uso de doce fármacos incluidos en la iniciativa Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay y clasificados según tres categorías en función del riesgo torsadogénico. Su simulación se ha ejecutado mediante el uso de la ecuación de Hill para el bloqueo de poro simple. Asimismo, se utilizaron poblaciones de modelos de cardiomiocitos humanos para tener en cuenta la variabilidad electrofisiológica propia de individuos pertenecientes a una misma especie. Los resultados muestran un alargamiento del potencial de acción más acusado en aquellos fármacos catalogados como de alto riesgo entre los que destacan principalmente Quinidine y Bepridil. Además, la prolongación producida por los fármacos de alto riesgo tiende a ser más severa en los modelos LQT1, mientras que la producida por fármacos de riesgo bajo tiende a ser mayor en los modelos con LQT2, tanto para los modelos unicelulares como para las poblaciones de modelos celulares. En conclusión, este tipo de estudios computacionales podría contribuir en la predicción de los efectos adversos causados por fármacos en diversas condiciones electrofisiológicas y/o patológicas y a la medicina personalizada.

[CAT] Les arrítmies cardíaques seguixen sent una de les principals causes de morbiditat i mortalitat dels països desenvolupats. Amb l'avanç indiscutible a l'àrea d'estudis genòmics, aquelles arrítmies amb base genètica han experimentat un progrés considerable tant en la detecció com en el tractament. No obstant això, persisteixen en el sistema de salut desafiaments entorn de la prevenció i el desenvolupament de fàrmacs. En aquest treball s'analitza l'efecte de diversos fàrmacs sobre cardiomiòcits ventriculars sans i amb tres de les principals variables genètiques de la síndrome de QT llarg. Aquest anàlisi s'ha dut a terme mitjançant la simulació i el modelatge computacional del comportament electrofisiològic de cèl·lules ĞŶĚŽĐăƌĚŝƋƵĞƐ ĞŵƉƌĂŶƚ Ğů ŵŽĚĞů ĚΖK͛,ĂƌĂ ;ϮϬϭϭͿ modificat per Mann i col·laboradors (2016). L'impacte farmacològic s'ha evaluat a partir de l'ús de dotze fàrmacs inclosos a la iniciativa Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay classificats segons tres categories en funció del risc torsadogènic. La simulació s'ha executat mitjançant l'ús de l'equació de Hill per al bloqueig de porus simple. Així mateix, es van utilitzar poblacions de models de cardiomiòcits humans per tenir en compte la variabilitat electrofisiològica pròpia d'individus que pertanyen a una mateixa espècie. Els resultats mostren un allargament del potencial d'acció més acusat en aquells fàrmacs catalogats com d'alt risc entre els quals destaquen principalment Quinidine i Bepridil. A més, la prolongació produïda pels fàrmacs d'alt risc tendeix a ser més severa en els models LQT1, mentre que la produïda per fàrmacs de risc baix tendeix a ser més gran en els models amb LQT2, tant per als models unicel·lulars com per a les poblacions de models cel·lulars. En conclusió, aquest tipus d͛estudis computacionals podria contribuir a la predicció dels efectes adversos causats per fàrmacs en diverses condicions electrofisiològiques i/o patològiques i a la medicina personalitzada.

[EN] Cardiac arrhythmias remain one of the leading causes of morbidity and mortality in developed countries. With the real progress in genomic studies, genetically based arrhythmias have experienced considerable improvement in both, detection and treatment. However, challenges persist in the health system around prevention and drug development. In the present document, the effect of several drugs on healthy ventricular cardiomyocytes and three of the main genetic variables of the long QT syndrome are analyzed. This analysis has been carried out by simulation and computational modeling of the electrophysiological behavior of endocardial cells using the model of O'Hara (2011) modified by Mann et al. (2016). The pharmacological impact has been evaluated based on the use of twelve drugs included in the Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay initiative and classified according to three categories based on arrhythmogenic risk. Simulations have been executed using the Hill equation for simple pore blockage. Likewise, human cardiomyocyte models' populations were used to account for the electrophysiological variability typical of individuals belonging to the same species. The results show a more pronounced lengthening of the action potential in those drugs classified as high risk, among which Quinidine and Bepridil stand out. In addition, the prolongation produced by high-risk drugs tends to be more severe in LQT1 models, while that produced by low-risk drugs tends to be higher in models with LQT2, both for single-cell models and for populations of cell models. In conclusion, this type of computational studies could contribute to the prediction of adverse effects caused by drugs in various electrophysiological and/or pathological conditions and to personalized medicine.