Diseño y realización de un ensayo preclínico en ratones modelo de la enfermedad de Huntington mediante el uso combinado de metformina y salicilato

Abstract

[ES] La enfermedad de Huntington (EH) se define como una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante causada por una mutación en el primer exón del gen HTT que codifica la proteína huntingtina (Htt). Esta mutación incrementa el número de repeticiones normales del triplete CAG (que codifica para glutamina) lo que introduce un tándem de poliglutaminas (poliQs) en la huntingtina. Cuando el número de repeticiones CAG excede de 36, la proteína adquiere una función dominante y tiende a formar agregados insolubles provocando toxicidad celular. Las moléculas y rutas implicadas en la formación y/o eliminación de agregados son potenciales dianas terapéuticas. En especial se ha visto que la autofagia se encuentra ralentizada por los niveles de huntingtina mutante (mHtt), por lo que este proceso es una diana terapéutica potencial. La sintomatología característica de la enfermedad incluye degeneración progresiva motora, cognitiva y psiquiátrica. La enzima AMPK (¿proteína quinasa activada por adenosín monofosfato¿) se encarga de regular el metabolismo energético celular y es capaz de fosforilar diversas proteínas involucradas en una amplia variedad de funciones celulares, entre ellas la transcripción y la apoptosis. Se ha podido comprobar que la activación de dicho complejo es beneficiosa para reducir la toxicidad inducida por poliQs en modelos in vitro e in vivo de la enfermedad. En este trabajo, se han estudiado los efectos de la activación sinérgica de AMPK por metformina y salicilato en el modelo de ratón zQ175 de la EH, evaluando el comportamiento (función motora y neuropsiquiátrica) y fenotipos moleculares (agregación de mHtt e inflamación neuronal).

[EN] Huntington¿s disease is an autosomal dominant neurodegenerative disease of genetic inheritance caused by a mutation in the first exon of the HTT gene that encodes the protein huntingtin (Htt). This mutation increases the number of normal repeats of the CAG triplet (which codes for glutamine) which introduces a tandem of polyglutamines (polyQs) in huntingtin. When the number of CAG repeats exceeds 36, the protein acquires a dominant function and tends to form insoluble aggregates, causing cell toxicity. The molecules and pathways involved in the formation and/or removal of aggregates are potential therapeutic targets. In particular, it has been seen that autophagy is slowed down by mutant huntingtin (mHtt) levels, making this process a therapeutic target. The characteristic symptomatology of the disease includes progressive motor, cognitive and psychiatric degeneration. The enzyme AMPK (¿adenosine monophosphate-activated protein kinase¿) is responsible for regulating cellular energy metabolism and is able of phosphorylating various proteins involved in a wide variety of cellular functions, including transcription and apoptosis. It has been shown that the activation of said complex is beneficial in reducing the toxicity induced by polyQs in in vitro and in vivo models of the disease. In this work, we have studied the effects of the synergistic activation of AMPK by metformin and salicylate in the zQ175 mouse model of HD, evaluating behavior (motor and neuropsychiatric function) and molecular phenotypes (mHtt aggregation and neuronal inflammation).

[CAT] La malaltia de Huntington (EH) es defineix com una malaltia neurodegenerativa autosòmica dominant causada per una mutació en el primer exó del gen HTT que codifica la proteïna huntingtina (Htt). Aquesta mutació incrementa el nombre de repeticions normals del triplet CAG (que codifica per a glutamina) el que introdueix un tàndem de poliglutaminas (poliQs) en la huntingtina. Quan el nombre de repeticions CAG excedeix de 36, la proteïna adquireix una funció dominant i tendeix a formar agregats insolubles provocant toxicitat cel·lular. Les molècules i rutes implicades en la formació i/o eliminació d'agregats són potencials dianes terapèutiques. Especialment s'ha vist que l'autofàgia es troba alentida pels nivells de huntingtina mutant (mHtt), per la qual cosa aquest procés és una diana terapèutica potencial. La simptomatologia característica de la malaltia inclou degeneració progressiva motora, cognitiva i psiquiàtrica. L'enzim AMPK (“proteïna cinasa activada per adenosín monofosfato”) s'encarrega de regular el metabolisme energètic cel·lular i és capaç de fosforilar diverses proteïnes involucrades en una àmplia varietat de funcions cel·lulars, entre elles la transcripció i l'apoptosi. S'ha pogut comprovar que l'activació d'aquest complex és beneficiosa per a reduir la toxicitat induïda per poliQs en models in vitro i in vivo de la malaltia. En aquest treball, s'han estudiat els efectes de l'activació sinèrgica de AMPK per metformina i salicilato en el model de ratolí zQ175 de l'EH, avaluant el comportament (funció motora i neuropsiquiátrica) i fenotips moleculars (agregació de mHtt i inflamació neuronal).