Simulation of left-right asymmetry in heart morphogenesis

Abstract

[ES] Existen varios estudios sobre la morfogénesis del corazón en el embrión de los vertebrados, y en particular sobre cómo durante el desarrollo del tubo cardíaco se rompe la simetría bilateral dando lugar a una morfogénesis con asimetría izquierda-derecha. A pesar de los hallazgos clínicos y experimentales, todavía no está del todo claro cómo el patrón izquierda-derecha impulsa la morfogénesis asimétrica, ya que el enfoque se ha centrado generalmente en una simple descripción de la dirección del bucle. Una forma de afrontar los enigmas de la investigación clínica es utilizar modelos computacionales predictivos que ayuden a explorar las variaciones de forma durante el desarrollo del corazón, en función de la anomalía congénita que se quiera estudiar. La heterotaxia, como conjunto de patologías que afectan a la estructura espacial del corazón debido a la asimetría izquierda-derecha (entre otras), puede dar lugar a enfermedades cardiovasculares, por lo que es de especial relevancia encontrar el origen de esta anomalía y las diferentes configuraciones que pueden dar lugar a su aparición. Una de ellas se conoce como "Transposición de las grandes arterias (TGA)" y se sospecha que se debe a una torsión del tracto de salida (TF) durante la morfogénesis. Para este estudio nos propusimos predecir, mediante simulaciones computacionales y utilizando métodos de discretización y mallado de elementos finitos, la morfogénesis de un modelo de corazón desarrollado tras el bucle del tubo cardíaco cuando la región del OFT no crece, principalmente utilizando la cuantificación del ángulo de torsión. Los resultados proporcionan una visión del mecanismo del bucle cardíaco, en el que la tendencia a la torsión es hacia la derecha, lo que conduce a una reorganización de los ventrículos como primer hallazgo. Esto es relevante para los defectos cardíacos congénitos, así como para la estimación del patrón izquierda-derecha en la morfogénesis del corazón con el fin de obtener una mejor clasificación en las diferentes clases de síndrome de heterotaxia.

[EN] There are several studies on the heart morphogenesis in the vertebrate embryo, and in particular on how during the development of the heart tube bilateral symmetry is broken leading to morphogenesis with left-right asymmetry. Despite clinical and experimental findings, it is still not entirely clear how left-right patterning drives asymmetric morphogenesis, as the focus has generally been on a simple description of the direction of the loop. One way to overcome the conundrums in clinical research is to use predictive computational models to help explore shape variations during heart development, depending on the congenital anomaly to be studied. Heterotaxy, as a set of pathologies affecting the spatial structure of the heart due to left-right asymmetry (among others), can lead to cardiovascular diseases, so it is of particular relevance to find the origin of this anomaly and the different configurations that can lead to its emergence. One of them is known as "Transposition of the great arteries (TGA)" and is suspected to be due to a twist of the outflow tract (OFT) during morphogenesis. For this study we aimed to predict, through computational simulations and using discretization and finite element meshing methods, the morphogenesis of a heart model developed after the heart tube loop when the OFT region does not grow, mainly using the quantification of the twist angle. The results provide an insight into the mechanism of the cardiac loop, where the flipping tendency is to the right leading to a re-organization of the ventricles as the first finding. This is relevant for congenital heart defects as well as for the estimation of the left-right pattern in the morphogenesis of the heart in order to get a better classification in the different classes of heterotaxy syndrome.