MicroRNAs-449 implication in triple negative breast cancer aggressiveness through ACSL4 modulation

Abstract

[EN] Breast cancer have the highest cancer incidence rate in women worldwide. Within this pathology, different subtypes are divided according to histochemical and molecular classification. Specifically, the triple negative molecular subtype is characterized by a lack of expression of human epidermal growth factor receptor 2 and hormone receptors. This subtype represents around 10-20% of all diagnosed breast cancer. Due to its characteristic phenotype, there are currently no targeted therapies for this subtype. In fact, the standard treatment is chemotherapy, whose event-free survival ratio is only 20% of treated patients. Therefore, it is a need to search for more personalized therapies. In recent years, microRNAs have gained importance in the field of cancer, as it has been demonstrated its role as tumor suppressors in many cancers. MicroRNAs are non-coding RNA fragments capable of binding by sequence complementarity with the 3'UTR region of their target mRNA, thus regulating their expression. In this work the function of the microRNAs-449 family in triple negative breast cancer subtype is studied. The results show that microRNAs-449 expression control the fatty acid biosynthesis pathway through the negative regulation of long-chain acyl-CoA synthetase type 4 (ACSL4). For the first time, a luciferase assay has shown that this is in fact a direct interaction. In addition, in the present study it is demonstrated through in vitro assays that microRNAs-449 gain of function, as well as ACSL4 loss of function, reduces the expression of epithelial-mesenchymal transition markers and with it, the capacity for migration and invasion of tumor cells. Thus, the influence of the microRNAs-449/ACSL4 axis on the aggressiveness of the triple-negative breast cancer is demonstrated. In short, these results suggest the potential of microRNAs-449 as therapeutic targets.

[ES] El cáncer de mama tiene la incidencia más alta de cáncer en mujeres a nivel mundial. Dentro de esta patología se diferencian distintos subtipos según la clasificación histoquímica y molecular. En concreto, el subtipo molecular triple negativo se caracteriza por carecer de la expresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y de receptores hormonales. Este subtipo representa alrededor del 10-20% del total de casos de cáncer de mama diagnosticados. Debido a su fenotipo característico, por el momento no existen terapias dirigidas para este subtipo. De hecho, el tratamiento estándar es la quimioterapia, tras la cual solo el 20% de los pacientes logran la supervivencia libre de eventos. Es por ello una necesidad la búsqueda de terapias más personalizadas para el paciente. En los últimos años, los microRNAs han cobrado importancia en el ámbito del cáncer, precisamente se ha demostrado el papel que ejercen como supresores tumorales en muchos cánceres. Se trata de fragmentos de RNA no codificantes capaces de unirse por complementariedad de secuencia con la región 3¿UTR de sus mRNA diana, regulando así su expresión. Es por ello que en este trabajo se estudia la función de la familia de microRNAs-449 en el subtipo de cáncer de mama triple negativo. Los resultados muestran que la expresión de estos microRNAs controlan la ruta de biosíntesis de ácidos grasos a través de la regulación negativa de la acil-CoA sintetasa de cadena larga tipo 4 (ACSL4). Por primera vez, se ha demostrado mediante un ensayo luciferasa que se trata de una interacción directa. Además, en el presente estudio se demuestra mediante ensayos in vitro que la ganancia de función de los microRNAs-449 así como la pérdida de función de ACSL4 reducen la expresión de marcadores moleculares del proceso de transición epitelio-mesénquima, y, con ello, la capacidad de migración e invasión de las células tumorales. Así pues, se evidencia la influencia del eje microRNAs-449/ACSL4 en la agresividad del subtipo triple negativo de cáncer de mama. En definitiva, estos resultados sugieren el potencial de los microRNAs-449 como biomarcadores de pronóstico y como posible diana terapéutica.