Estudio fotofisico y fotoquímico de diadas flurbiprofeno-triptófano como modelos sencillos de sistemas fármaco-proteína

Abstract

[ES] En este trabajo de fin de grado se ha sintetizado una serie de sistemas bicromofóricos (o diadas) compuestos por el flurbiprofeno (FBP), un fármaco antiinflamatorio utilizado para el tratamiento de diversas dolencias, y el aminoácido triptófano (Trp), como modelos sencillos de las interacciones biológicas fármaco-proteína. Ya que FBP posee un centro quiral, existen sus enantiómeros (S)- y (R)-. Así, se han sintetizado los distintos diastereómeros FBP-espaciador-Trp con el fin de estudiar si su fotocomportamiento varía con la conformación.

La excitación de las diadas a 266 nm, donde el 60% de la luz lo absorbe FBP y el 40% restante Trp, da lugar a emisión por parte de ambos cromóforos. Sin embargo, se observa desactivación estereoselectiva del estado excitado singlete de FBP (1FBP*), el cual es de naturaleza dinámica, siendo mayor para el diastereómero (R,S)-. Este fenómeno se asocia a la transferencia de energía 1FBP*¿1Trp*. Además, 1Trp* se desactiva por un proceso de transferencia electrónica al fármaco. Estos resultados se han confirmado a partir de los estudios de absorción transitoria a escala de femtosegundo. Asimismo, mediante la técnica de fotólisis de destello láser (FDL), se observa la formación del estado excitado triplete del fármaco (3FBP*) en las diadas, cuyo tiempo de vida no varía con el del fármaco aislado, lo cual indica la ausencia de interacciones significativas entre FBP y Trp desde dicho estado excitado.

Finalmente, estudios de modelización molecular muestran que el diastereómero (R,S)-adopta una conformación donde los cromóforos de FBP y Trp están más enfrentados que en su homólogo (S,S)-, mostrando mayor capacidad de interacción, lo cual concuerda con la mayor desactivación del primero.

[EN] In this final degree project, a series of bichromophoric systems (or dyads) composed of flurbiprofen (FBP), an anti-inflammatory drug used for the treatment of different diseases, and the amino acid tryptophan (Trp), have been synthesized as simple models of biological drug protein interactions. Since FBP has a chiral center, its (S)- and (R)-enantiomers are available. Thus, the different FBP-spacer-Trp diastereomers have been synthesized in order to study whether their photobehavior varies with the conformational arrangement.

Excitation of the dyads at 266 nm, where 60% of the light is absorbed by FBP and the remaining 40% by Trp, results in emission from both chromophores. However, stereoselective quenching of the singlet excited state of FBP (1FBP*) is observed, which is dynamic in nature, being higher for the (R,S)-diastereomer. This result is associated with an energy transfer process from 1FBP*¿1Trp*. In addition, 1Trp* is quenched by an electron transfer process to the drug. These results have been confirmed from femtosecond- transient absorption studies. Also, using the laser flash photolysis (LFD) technique, formation of the triplet excited state of the drug (3FBP*) is observed for the dyads, whose lifetime does not vary with that of the isolated drug, indicating the absence of significant interactions between FBP and Trp from this excited state.

Finally, molecular modeling studies show that the (R,S)- diastereomer adopts a conformation where the chromophores of FBP and Trp interacts in greater extent than in its (S,S)-analogue, showing stronger interaction, which is consistent with the greater quenching of the former.