Implicación de la actividad del factor de transcripción AP-1/JunB en la patogénesis de linfomas

Abstract

[ES] JunB, miembro de la familia AP-1 de factores de transcripción, juega un papel como inhibidor de la proliferación y supresor tumoral. Pero también tiene un rol en la promoción de la división celular por la estimulación de ciclina A2 durante la fase S. En nuestro laboratorio hemos demostrado que en condiciones normales los niveles de JunB caen en G2 debido a una degradación vía proteasoma dependiente de fosforilación por la quinasa GSK3ß y del complejo E3 ligasa SCFFbw7 y dicha caída es necesaria para una reducción en los niveles de ciclina A2 en prometafase. La expresión incrementada de JunB parece esencial para la patogénesis de linfoma anaplásico de células grandes (LACG). En este trabajo hemos analizado la expresión y localización de JunB en células LACG mediante citometría de imagen y aquellos factores que regulan la expresión alterada de JunB en estas células. Estos estudios han permitido revelar que la sobreexpresión de JunB en G2/M en LACG es debido a un defecto en la proteólisis de JunB dependiente de la fosforilación por GSK3ß. Hemos observado que la acumulación de JunB en G2/M induce la represión transcripcional de la helicasa de ADN DDX11 resultando en una separación prematura de las cromátidas hermanas. Por último, hemos observado que JunB se expresa de manera aberrante en células en G2/M y en la población tetraploide de células LACG.

[EN] JunB, an AP-1 transcription factor component, plays a role as a proliferation inhibitor and tumor suppressor. In addition, it has a role in the promotion of the cellular proliferation by stimulating Cyclin A2 activity during the S phase progression. In our lab, we have demonstrated that, in normal conditions, JunB degradation in G2 is phosphorylation dependent and is mediated by the ubiquitin-proteasome pathway. The kinase and the E3 ubiquitin ligase that mediate JunB degradation are respectively, GSK3¿ and SCFFbw7. Inhibition of JunB activity is necessary for a reduction in the Cyclin A2 levels in prometafase. The aberrant expression of JunB seems to be essential for the Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) pathogenesis. In this work we have analyzed the expression and localization of JunB by image cytometry and we have studied the factors that can regulate JunB overexpression in ALCL. These studies have revealed that JunB overexpression in ALCL is due to GSK3¿ phosphorylation-dependent proteolysis defect of JunB in G2/M. We have demonstrated that the accumulation of JunB in G2/M induce the transcriptional repression of the DNA helicase DDX11 resulting in a premature separation of the sister chromatids. Finally, we have observed that JunB is aberrantly expressed in G2/M cells and in the tetraploid population of ALCL.