Oleic acid synthesis-related genes modulate homeostasis of polyQ-containing proteins in C. elegans.

Abstract

[ES] Algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson y los trastornos asociados con poliglutaminas (poliQs), se caracterizan por un desequilibrio en la proteostasis. La enfermedad de Huntington (EH), un trastorno autosómico dominante asociado a poliQs, es causada por una expansión de las repeticiones del triplete CAG en el gen HTT, lo que conduce a la formación de tramos de poliQs anormalmente largos en la proteína codificada. Los pacientes con EH experimentan un deterioro progresivo de las funciones motoras, cognitivas y psiquiátricas, y actualmente se carece de terapias efectivas. En este estudio, investigamos el papel de la vía de síntesis del ácido oleico en la EH utilizando el modelo de nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans). Este estudio se centra en el impacto de ELO-2, una elongasa esencial implicada en la síntesis de ácido oleico (AO), sobre la proteostasis, la capacidad motora y la función neuronal. A través del ARN de interferencia (ARNi), se silencia el gen elo-2 y se evalúan sus efectos sobre los niveles de agregación de proteínas, la movilidad y la motilidad. Para evaluar esto, se utilizan cepas que expresan poliQs marcadas con una proteína fluorescente para visualizar los agregados de proteínas, mientras que también se realizan ensayos de thrashing y touch para evaluar la movilidad y la respuesta a los estímulos de roce. Los resultados revelan que la inhibición de elo-2 resulta en una reducción significativa en el patrón de agregación de proteínas que contienen poliQ en tejido muscular de C. elegans. Además, la ausencia de ELO-2 afecta la capacidad de movimiento de los nematodos en un medio líquido, como se demuestra por una disminución en la motilidad de aleteo. Además, la inhibición de elo-2 conduce a una reducción en la capacidad de respuesta a estímulos táctiles, lo que indica un deterioro en la función neuronal. Estos resultados relacionan ELO-2 y la vía de síntesis del ácido oleico con la toxicidad inducida por poliQs. Además, se investigan los efectos de la suplementación con AO. El tratamiento con AO exógeno restaura el contenido lipídico y revierte los fenotipos observados con la inhibición de elo-2, resaltando la importancia de una correcta síntesis de ácidos grasos. Esto sugiere que la falta de OA es perjudicial en el contexto de toxicidad inducida por poliQs. Este estudio contribuye a la comprensión de como la desregulación del metabolismo lipídico afecta a la proteostasis y a las enfermedades neurodegenerativas. Los resultados enfatizan el valor terapéutico potencial de dirigirse a las vías de síntesis de lípidos, como la vía del OA, en el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para la EH y otros trastornos neurodegenerativos.

[EN] Many neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's, Parkinson's, and polyglutamine (polyQ)-associated disorders, are characterized by an imbalance in proteostasis. Huntington's disease (HD), an autosomal dominant polyQ-associated disorder, is caused by an expansion of CAG triplet repeats in the HTT gene, leading to the formation of an abnormally long polyQ trail in the encoded protein. HD patients experience progressive deterioration in motor, cognitive, and psychiatric functions, and effective therapies are currently lacking. In this study, we investigate the role of de novo fatty acid synthesis pathway in HD using the nematode model Caenorhabditis elegans (C. elegans). Our study focuses on the impact of ELO-2, an essential elongase involved in the synthesis of oleic acid (OA), on proteostasis, motor capacity, and neuronal function. Through RNA interference (RNAi), the elo-2 gene is silenced, and its effects are evaluated on protein aggregation levels, mobility, and motility. To assess this, strains expressing a fluorescently tagged polyQ reporter to visualize protein aggregates are used, while also conducting thrashing and touch assays to assess mobility and response to touch stimuli. Our findings reveal that inhibition of elo-2 results in a significant reduction in the aggregation pattern of polyQ-containing proteins in C. elegans muscle tissue. Moreover, ELO-2 absence impairs the nematodes' ability to move in a liquid medium, as demonstrated by decreased thrashing motility. Additionally, elo-2 inhibition leads to reduced responsiveness to touch stimuli, indicating a decline in neuronal function. These results link ELO-2 and OA synthesis pathway to polyQ-induced toxicity. Furthermore, the effects of OA supplementation are investigated. Treatment with exogenous OA restores lipid content and induces the reversion of the elo-2 inhibition phenotypes, highlighting the importance of correct fatty acid synthesis. This suggests that the lack of OA is deleterious in a polyQ-induced toxicity context. This study contributes to the understanding of lipid metabolism dysregulation in neurodegenerative diseases and its impact on proteostasis. The results emphasize the potential therapeutic value of targeting lipid synthesis pathways, such as the OA pathway, in the development of novel treatment strategies for HD and other neurodegenerative disorders.