Determinación de biomarcadores basados en imagen para la evaluación de la neurodegeneración estructural en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

[ES] La enfermedad de Alzheimer (EA) es actualmente la causa más común de demencia. Es una enfermedad neurodegenerativa incurable que provoca una degeneración progresiva del cerebro y de la función cognitiva. Estudios recientes han demostrado que una de las alteraciones estructurales es la pérdida de mielina en la comisura hipocámpica. Por otro lado, se ha identificado la zona subventricular (SVZ) como un área relevante en el suministro de nuevos oligodendrocitos remielinizantes, zona que hipotéticamente se engrosa tempranamente, ya que las células migratorias se acumulan allí y no alcanzan su destino.

El objetivo del presente Trabajo Fin de Grado será determinar los biomarcadores basados en imagen relevantes en el desarrollo de la demencia y el Alzheimer, aportando conocimiento a este campo fundamental en la salud mental.

Para ello se hará uso de la imagen por Resonancia Magnética (RM) para evaluar la neurodegeneración estructural de sujetos en 3 estadios diferentes: controles sanos, pacientes con Deterioro Cognitivo Leve (DCL) con riesgo de desarrollar EA y pacientes con EA.

Para cada uno de los pacientes se segmentará y cuantificará el volumen de la SVZ en secuencias 3D T1, tanto derecha como izquierda. Se hará un estudio del tensor de difusión (DWI/DTI) en regiones de interés como la vía olfatoria, la comisura hipocámpica (donde se extraerán parámetros como la fracción de anisotropía (FA)) o la propia SVZ, entre otras regiones.

Cabe destacar que se hará uso de la herramienta de segmentación automática Volbrain, desarrollada por un equipo de la UPV, para cuantificar la volumetría cerebral de ciertas zonas y compararlas entre los distintos grupos que conforman el estudio.

Posteriormente se realizará un análisis estadístico de las variables más significativas entre los grupos, introduciéndose en un algoritmo de aprendizaje múltiple no supervisado (MKL) para posicionar a los individuos según su similitud. El resultado se cotejará con la bibliografía para extraer información clínicamente relevante.

El estudio pretende abarcar una población de 28 pacientes. Este Trabajo Fin de Grado se desarrollará en estrecha colaboración con ASCIRES Grupo Biomédico, gracias al cual se tendrá acceso a programas y software de análisis de imagen médica.

[CAT] La malaltia d’Alzheimer (EA) és actualment la causa més comú de demència. Es tracta d’una malaltia neurodegenerativa incurable que provoca una degeneració progressiva del cervell i de la funció cognitiva. Estudis recents han demostrat que una de les alteracions estructurals és la pèrdua de mielina en la comissura hipocàmpica. Per una altra banda, s’ha identificat la zona subventricular (SVZ) com una àrea rellevant en el subministrament de nous oligodendrocits remielinizants, zona que hipotèticament s’engrosseix primerencament, ja que les cèl·lules migratòries s’hi acumulen i no arriben al seu destí. L'objectiu del present Treball Fi de Grau ha sigut determinar els biomarcadors basats en imatge rellevants en el desenvolupament de la demència i l’Alzheimer, aportant coneixement a aquest camp fonamental en la salut mental. Amb la fi d’aconseguir-ho, s’ha fet ús de la imatge per Resonància Magnètica a fi d’avaluar la neurodegeneració estructural de subjectes en 3 estadis diferents: controls sans, pacients amb Deteriorament Cognitiu Lleu (DCL) amb risc de desenvolupar Alzheimer i pacients amb Alzheimer. Per a cadascun dels pacients s’ha segmentat i quantificat el volum de SVZ a les seqüències 3D T1, tant a dreta com a esquerra. S’ha fet un estudi del tensor de difusió (DTI) en regions d’interés com la via olfatòria, la comissura hipocàmpica (on s’han obtingut paràmetres com la fracció d’anisotropia (FA) i el coeficient de difusió aparent (ADC)) o la pròpia SVZ, entre altres regions. S’ha analitzat també la seqüència ASL (Arterial Spin-Labeling) per a valorar la perfusió cerebral en diferents estructures subcorticals. Cal destacar que s’ha emprat el software de segmentació automàtica Volbrain, desenvolupat per un equip de la UPV, per a quantificar la volumetria cerebral d’unes determinades zones i comparar-les entre els diferents grups que formen part de l’estudi. Un altre afegit ha sigut la comparació de màscares de SVZ entre les obtingudes en aquest estudi i les proporcionades per un neurorradiòleg amb la fi de determinar l’efectivitat del mètode de segmentació manual. Posteriorment, s’ha realitzat una anàlisi estadística de les variables més significatives entre els grups, seleccionant-les segons diverses proves estadístiques i algorismes d’aprenentatge automàtic, introduïnt-les en un algorisme d’aprenentatge múltiple no supervisat (MKL) per a posicionar els individus segons la seua similaritat. El resultat s’ha acarat amb la bibliografía per a extraure informació clínicament rellevant. Els resultats han permés establir dos models, un binari i un altre multiclasse de 10 i 8 característiques clínicament significatives respectivament. La combinació de les diferents tècniques d'anàlisis (segmentació, DTI, ASL) ha revelat en aquest estudi per als pacients malalts una desorganització de les fibres nervioses per la reducció de la FA, hipoperfusió en regions com el precuneus i l'amígdala, engruiximent de la SVZ, així com engruiximent i atròfia de diverses estructures subcorticals. La comparació de segmentacions ha aconseguit establir un 81.1% de coincidències, validant l'objectivitat de la metodologia. L’estudi ha abarcat una població de 28 pacients. Aquest Treball Fi de Grau s’ha dut a terme en estreta col·laboració amb ASCIRES Grupo Biomédico, gràcies al qual s’ha tingut accés a programes i software d’anàlisi d’imatge médica.

[EN] Alzheimer's disease (AD) is currently the most common cause of dementia. It is an incurable neurodegenerative disease that causes progressive degeneration of the brain and cognitive function. Recent studies have shown that one of the structural alterations is the loss of myelin in the hippocampal commissure. On the other hand, the subventricular zone (SVZ) has been identified as a relevant area in the supply of new remyelinating oligodendrocytes, an area that hypothetically thickens early, since migratory cells accumulate there and do not reach their destination. The objective of this thesis will be to determine the relevant image-based biomarkers in the development of dementia and Alzheimer's disease, contributing knowledge to this fundamental field in mental health. For this purpose, Magnetic Resonance Imaging (MRI) will be used to evaluate the structural neurodegeneration of subjects at 3 different stages: healthy controls, patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) at risk of developing AD and patients with AD. For each of the patients the volume of the SVZ will be segmented and quantified in 3D T1 sequences, both right and left. A diffusion tensor imaging (DWI/DTI) study will be performed in regions of interest such as the olfactory pathway, the hippocampal commissure (where parameters such as the anisotropy fraction (AF) will be extracted) or the SVZ itself, among other regions. It should be noted that the automatic segmentation tool Volbrain, developed by a team of the UPV, will be used to quantify the brain volumetry of certain areas and compare them between the different groups that make up the study. Subsequently, a statistical analysis of the most significant variables between the groups will be carried out and introduced into an unsupervised multiple learning (MKL) algorithm to position the individuals according to their similarity. The result will be cross-checked with the literature to extract clinically relevant information. The study aims to cover a population of 28 patients. This Final Degree Project will be developed in close collaboration with ASCIRES Grupo Biomédico, thanks to which access to medical image analysis programs and software will be available.