Synthesis and screening of selective alpha-v-beta-6 integrin antagonists

Abstract

[EN] Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive, chronic respiratory disorder marked by excessive lung tissue scarring. Integrin αVß6 is a crucial molecular player in the onset of pulmonary fibrosis. For different reasons, this arginine-glycine-aspartic acid (RGD) motif recognition receptor is upregulated, leading to the activation of transforming growth factor ß (TGF-ß) that drives fibrosis. In this work, we aimed to synthesise small molecule antagonists for this integrin that could bind with high selectivity and potency, attenuating fibroblast activation and collagen deposition. By screening the library already developed for αVß3 by our group and exploring the chemical space available, we designed 6 diversely substituted peptidomimetics that weren't active towards our target but served to develop lead compound structure-activity relationships (SAR).

[ES] La fibrosis pulmonar idiopática es un trastorno respiratorio crónico y progresivo caracterizado por un excesivo endurecimiento del tejido pulmonar. La integrina αVβ6 es un elemento molecular importante en el inicio de la fibrosis pulmonar. Por diferentes causas, este receptor que reconoce el motivo arginina-glicina-aspártico (RGD) se sobreexpresa, lo que lleva a la activación del factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) que impulsa la fibrosis. En este trabajo, nuestro objetivo fue sintetizar antagonistas de pequeñas moléculas para esta integrina que pudieran unirse con alta selectividad y potencia, atenuando la activación de los fibroblastos y la deposición de colágeno. Mediante la exploración de la biblioteca desarrollada previamente para αVβ3 por nuestro grupo y el estudio del espacio químico disponible, diseñamos 6 peptidomiméticos con diversas sustituciones diversas que no mostraron actividad hacia nuestra diana, pero que nos permitieron establecer relaciones de estructura-actividad (SAR) para el desarrollo de compuestos futuros.