Papel del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) en la evolución y la respuesta a las terapias dirigidas del adenocarcinoma pulmonar

Abstract

[ES] El cáncer es considerado la primera causa de muerte en países desarrollados tras las enfermedades cardiovasculares. Concretamente, el carcinoma pulmonar es el segundo tipo de cáncer más diagnosticado en la población, y el subtipo histológico más frecuente de esta neoplasia es el adenocarcinoma pulmonar (ADC). La tasa de mortalidad por cáncer de pulmón aumentó en un 50% durante el S.XX, aunque en las últimas décadas el desarrollo de terapias dirigidas, como los inhibidores de tirosina quinasa (ITQs) de EGFR ha tenido notables beneficios en el pronóstico de los pacientes. Actualmente, uno de los primeros tratamientos de primera línea en clínica para pacientes con cáncer de pulmón EGFR-mutantes, es el inhibidor de tirosina quinasa osimertinib, aunque lamentablemente suele darse progresión de la enfermedad tras 19-24 meses de terapia. AhR (Receptor de Hidrocarburos de Arilo o Receptor de Hidrocarburos Aromáticos), es un factor de transcripción dependiente de ligando. Su función mejor caracterizada es el desarrollo de una respuesta adaptativa de protección frente a los xenobióticos, regulando la expresión de complejos enzimáticos metabolizadores, como es el caso de la familia de citocromos p450. Sin embargo, también se ha demostrado la participación de AhR en procesos inmunogénicos, proliferación, diferenciación y homeostasis. Por tanto, es considerado un factor de transcripción multifuncional que integra diferentes vías de señalización, convirtiéndose en un regulador esencial de diversas funciones biológicas. En las últimas décadas, numerosos estudios han confirmado la importancia de este factor de transcripción en el desarrollo de distintos tipos de cáncer. Existe una elevada complejidad a la hora de definir el papel que AhR desempeña en la carcinogénesis, ya que se ha observado tanto una actividad protumoral como antitumoral en función del tipo de cáncer, del tipo de ligando, e incluso ligandos de una misma clase pueden modular AhR de distinta forma. Debido al interés de AhR como diana terapéutica, en este proyecto de investigación se evaluó el papel de AhR en la proliferación tumoral y en la resistencia adquirida a ITQs de EGFR en células de adenocarcinoma pulmonar EGFR-mutantes sensibles (HCC4006) y resistentes (HCC 4006-OR) a osimertinib, tratadas con Indol-3-Carbinol y CH-223191 en combinación con osimertinib, mediante ensayos de citotoxicidad in vitro y análisis de expresión génica y actividad del receptor. Los resultados obtenidos confirman la relación existente entre AhR y la resistencia adquirida a ITQs de EGFR, así como confirman que AhR tiene una función antitumoral en la línea sensible HCC4006 y una función protumoral en HCC4006-OR, diferencias que quedan reflejadas en el efecto opuesto de los moduladores de AhR sobre el patrón de expresión del receptor. Este trabajo se relaciona con el siguiente ODS de la Agenda 2030: Salud y Bienestar.

[EN] Cancer is considered the leading cause of death in developed countries after cardiovascular diseases. Specifically, lung carcinoma is the second most diagnosed type of cancer in the population, and the most common histological subtype of this neoplasia is lung adenocarcinoma (ADC). The mortality rate for lung cancer increased by 50% during the 20th century, although in recent decades the development of targeted therapies, such as EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), has had significant benefits in the prognosis of patients. Currently, one of the first-line treatments in the clinic for patients with EGFR-mutant lung cancer is the tyrosine kinase inhibitor osimertinib. Unfortunately, disease progression often occurs after 19-24 months of therapy. AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor), is a ligand-dependent transcription factor. Its best-characterized function is the development of an adaptive response for protection against xenobiotics, regulating the expression of metabolizing enzyme complexes, such as the cytochrome P450 family. However, AhR has also been shown to be involved in immunogenic processes, proliferation, differentiation, and homeostasis. Therefore, it is considered a multifunctional transcription factor that integrates different signaling pathways, becoming an essential regulator of various biological functions. In recent decades, numerous studies have confirmed the importance of this transcription factor in the development of different types of cancer. There is a high complexity in defining the role that AhR plays in carcinogenesis, as both pro-tumoral and anti-tumoral activities have been observed depending on the type of cancer, the type of ligand, and even ligands of the same class can modulate AhR in different ways. Due to the interest in AhR as a therapeutic target, this research project evaluated the role of AhR in tumor proliferation and acquired resistance to EGFR TKIs in sensitive (HCC4006) and resistant (HCC4006-OR) EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells treated with Indole-3-Carbinol and CH-223191 in combination with osimertinib, through in vitro cytotoxicity assays and gene expression analysis and receptor activity. The results obtained confirm the relationship between AhR and acquired resistance to EGFR TKIs, as well as confirming that AhR has an anti-tumoral function in the sensitive HCC4006 cell line and a pro-tumoral function in HCC4006-OR, differences that are reflected in the opposite effect of AhR modulators on the receptor's expression pattern. This project is related to the following SDGs of the 2030 Agenda: Health and Wellness