Desarrollo de un modelo de enfermedad para el mieloma múltiple: estudio de la interaccion entre células tumorales y células madre mesenquimales

Abstract

[ES] El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica maligna causada por una proliferación descontrolada de las células plasmáticas (PCs), un tipo celular que surge de la diferenciación terminal de los linfocitos B. Las PCs transformadas producen una proteína monoclonal o proteína M que es característica de la enfermedad y, además, pueden infiltrarse en otros órganos, causando graves daños en los mismos. Se trata de la segunda neoplasia hematológica maligna más frecuente en Occidente y, pese a la multitud de fármacos que existen para el tratamiento, no se ha logrado encontrar ninguno que consiga la remisión completa de la enfermedad. Así, la mayoría de pacientes recaen tras el primer tratamiento y, aunque algunos de ellos pueden permanecer durante años en remisión, la realidad es que se trata de una enfermedad con una elevada tasa de mortalidad. Para comprender esta enfermedad, es necesario comprender el nicho biológico en el que se desarrolla, la médula ósea (BM). En esta se distinguen un componente acelular, conformado por las biomoléculas de la matriz extracelular (MEC) y un componente celular (osteoblastos, células madre mesenquimales (MSC), células madre hematopoyéticas, etc.). Se sabe que tanto el factor celular como el acelular son clave en la progresión de la enfermedad ya que favorecen la supervivencia y la proliferación de las células de mieloma múltiple (MMCs). Este efecto es debido tanto a la interacción indirecta de las MMCs con el resto de tipos celulares de la BM mediante el intercambio de factores solubles, como son las citocinas (IL-6 e IL-10) como a la adhesión (interacción directa) entre las MMCs y el resto de tipos celulares y las MMCs y los componentes de la MEC. Es por ello por lo que se vuelve fundamental el desarrollo de plataformas 3D para el cultivo de las MMCs, ya que, solo incorporando estos elementos, se puede replicar con fidelidad los eventos que se dan in vivo y que llevan al desarrollo de resistencia a fármacos y a la progresión de la neoplasia. Por ello, el objetivo de este trabajo es el desarrollo y optimización de una plataforma de cultivo que permita recrear el nicho tumoral empleando elementos presentes en este. De esta manera, se desarrollan micrcogeles biomiméticos (microesferas) funcionalizados con compuestos de la MEC de la BM (heparina, condroitín sulfato, colágeno I y ácido hialurónico). Los microgeles se incluyen en el cultivo 3D de las MMCs junto con MSCs humanas (hMSCs) con el objetivo de recrear el nicho tumoral. Este trabajo se relaciona con los siguientes ODS de la Agenda 2030: 3. Salud y bienestar y 9. Industria, innovación e infraestructuras.

[EN] Multiple myeloma (MM) is a haematological malignancy caused by an uncontrolled proliferation of plasma cells (PCs), a cell type that arises from the terminal differentiation of B lymphocytes. The transformed PCs produce a monoclonal protein or M protein that is characteristic of the disease and can also infiltrate other organs, causing severe organ damage. It is the second most common haematological malignancy in The West and, despite the multitude of drugs available for treatment, none have been found to achieve complete remission of the disease. Thus, most patients relapse after the first treatment and, although some of them may remain in remission for years, the reality is that it is a disease with a high mortality rate. To understand this disease, it is necessary to understand the biological niche in which it develops, the bone marrow (BM). In BM, an acellular component, consisting of extracellular matrix (ECM) biomolecules, and a cellular component (osteoblasts, mesenchymal stem cells (MSCs), haematopoietic stem cells, etc.) are distinguished. Both cellular and acellular factors are known to play a key role in disease progression by promoting the survival and proliferation of multiple myeloma cells (MMCs). This effect is due to both the indirect interaction of the MMCs with the other cell types in the BM through the exchange of soluble factors, such as cytokines (IL-6 and IL-10) and the adhesion (direct interaction) between the MMCs and the other cell types and the MMCs and the components of the ECM. This is why it is essential to develop 3D platforms for the culture of MMCs, since only by incorporating these elements can the events that occur in vivo and lead to the development of drug resistance and the progression of the neoplasm be faithfully replicated. Therefore, the aim of this work is the development and optimisation of a culture platform that allows the recreation of the tumour niche using elements present in the tumour. In this way, biomimetic microgels (microspheres) functionalised with compounds from the ECM of the BM (heparin, chondroitin sulphate, collagen I and hyaluronic acid) are developed. The microgels are included in the 3D culture of BMs together with human MSCs (hMSCs) with the aim of recreating the tumour niche. This work relates to the following SDGs of the 2030 Agenda: 3. Health and well-being and 9. Industry, innovation and infrastructure.