Modelos celulares avanzados basados en el co-cultivo para el estudio de las enfermedades hepáticas

Abstract

[ES] La esteatosis hepática, una de las enfermedades hepáticas más comunes, se caracteriza por la acumulación excesiva de triglicéridos en las células del hígado. El exceso de ingesta calórica puede llevar a la acumulación de lípidos en el hígado (esteatosis), seguido de la liberación de citoquinas proinflamatorias que lleva a la inflamación del tejido (esteatohepatitis), que puede eventualmente llevar a la fibrosis del tejido (cirrosis). El nivel de fibrosis se correlaciona con el nivel de función hepática y representa un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Actualmente, no existe una terapia antifibrótica aprobada para uso clínico, aunque en los últimos años las mejoras en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares subyacentes a la fibrosis hepática han llevado al desarrollo de fármacos que pueden inhibir, alterar o incluso revertir la fibrosis hepática. El desarrollo de modelos de tejido hepático adecuados y reproducibles es esencial para la medicina regenerativa, el desarrollo de fármacos y el modelado de enfermedades del hígado. Los modelos in vitro de un único tipo celular no logran recapitular con precisión la funcionalidad del hígado; por lo tanto, actualmente se están desarrollando modelos más relevantes desde el punto de vista fisiológico, como co-cultivos o sistemas tridimensionales (3D) que mimetizan las interacciones célula-célula y célula-matriz que permitan preservar una mejor funcionalidad hepática. El objetivo principal de este proyecto es desarrollar un sistema hepático 3D que recapitule la organización del hígado basado en la multicelularidad hepática para el estudio de la esteatosis y fibrosis hepáticas y evaluar la respuesta a fármacos. Para ello, se usaron esferoides que contenían células HepG2 (hepatocitos) y LX-2 (células estrelladas), se caracterizaron y se utilizaron como una plataforma in vitro para estudiar esteatosis y la fibrosis hepática y la respuesta a fármacos específicos. Por una parte, la incubación de los esferoides con oleato y palmitato (2:1) indujo la acumulación de grasa y la alteración de genes específicos que se han descrito en esteatosis. Por otra parte, la incubación con TGF-β indujo la fibrosis hepática que pudo revertirse en presencia de fármacos antifibróticos como el sorafenib. Por tanto, el modelo multicelular 3D desarrollado es adecuado para estudiar experimentalmente la acumulación de grasa en el hígado y la evolución a fibrosis, lo que indica su potencial para evaluar la efectividad terapéutica de nuevos fármacos en desarrollo.