Análisis de la dinámica de activación de células madre neurales en condiciones de regulación metabólica

Abstract

[ES] Las células madre neurales (NSCs), localizadas en dos nichos neurogénicos en el cerebro adulto de roedores, pueden encontrarse en diferentes estados de activación, que van desde un estado quiescente, no proliferativo (qNSCs), hasta un estado con proliferación activa (aNSCs) (Cheung and Rando et al., 2013). Conocer los factores responsables de la activación de las NSCs podría permitir regular la neurogénesis. Uno de los factores que controla la activación de las NSCs es el metabolismo. Así, se ha observado cómo el estado quiescente es dependiente de la glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos, mientras que el estado activado lo es de la fosforilación oxidativa (Codega et al., 2014; Knobloch et al., 2017). En este trabajo, hemos estudiado el papel de la glucólisis para la inducción y el mantenimiento del estado quiescente de las NSCs adultas en los diferentes nichos neurogénicos. Para ello, hemos utilizado un ratón condicional para eliminar la enzima proglucolítica 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa isoforma 3 (Pfkfb3LoxP/LoxP) en células madre neurales, gracias al empleo del ratón GFAP::Cre. Los resultados muestran como en la edad adulta se produce una reducción en el número de NSCs en ambos nichos neurogénicos. Además, en el caso de la zona subependimaria los resultados sugieren una mayor diferenciación de las NSCs a neuronas y astrocitos. En conjunto, estos resultados evidencian cómo el metabolismo glucolítico es necesario para el mantenimiento de las NSCs en su estado indiferenciado.

[EN] Neural stem cells (NSCs), located in two neurogenic niches in the adult brain of rodents, can be found in different states of activation, ranging from a quiescent, non-proliferative state (qNSCs) to a state with active proliferation (aNSCs) (Cheung and Rando et al., 2013). Knowing the factors responsible for the activation of NSCs could allow neurogenesis to be regulated. One of the factors that controls the activation of NSCs is metabolism. Thus, it has been observed how the quiescent state is dependent on glycolysis and the oxidation of fatty acids, while the activated state is dependent on oxidative phosphorylation (Codega et al., 2014; Knobloch et al., 2017). In this work, we have studied the role of glycolysis for the induction and maintenance of the quiescent state of adult NSCs in different neurogenic niches. To do this, we have used a conditional mouse to eliminate the proglycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase isoform 3 (Pfkfb3LoxP/LoxP) in neural stem cells, thanks to the use of the GFAP::Cre mouse. The results show how in adulthood there is a reduction in the number of NSCs in both neurogenic niches. Furthermore, in the case of the subependymal zone, the results suggest greater differentiation of NSCs into neurons and astrocytes. Together, these results show how glycolytic metabolism is necessary for the maintenance of NSCs in their undifferentiated state.